作者：龚胜兰 曹义 李晓欧 王刚

单位：四川大学华西医院呼吸与危重症医学科

引用本文: 龚胜兰, 曹义, 李晓欧, 等. 难治性慢性咳嗽的非药物治疗 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2023, 46(4) : 430-436. DOI: 10.3760/cma.j。cn112147-20220707-00576.

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摘要

难治性慢性咳嗽患者往往需要接受繁多的检查和经验性治疗，且治疗后患者症状仍易反复，常出现社会、心理问题。近年来，难治性慢性咳嗽的诊治受到了学者的广泛关注。神经调节剂可用于治疗难治性慢性咳嗽，但受到药物不良反应和有效性的限制，新型靶向药物又尚处于研发阶段。因此，非药物治疗方法逐渐受到关注，其疗效也在一些研究中得到证实。本文总结了难治性慢性咳嗽非药物治疗的相关术语描述、作用机制、组成内容、实施方法、效果评价以及未来研究方向，以期为难治性慢性咳嗽的综合诊治提供新的临床思路。

慢性咳嗽是呼吸科患者就诊的常见症状之一，患病率为10%~12%，其中8.4%~26.0%为难治性慢性咳嗽（chronic refractory cough，CRC）^{［1, 2, 3, 4, 5］}。CRC患者常年受慢性咳嗽的困扰，往往辗转于多家医院，接受多项检查，依赖各种止咳或抗炎药物，承受巨大的经济负担，日常生活受到严重影响。在治疗上，CRC的药物治疗存在超说明书使用及不良反应多，可能产生耐药性和成瘾性，缺乏标准治疗方案以及易复发等缺点，临床应用受到限制^［6］。近年来，越来越多的研究开始探索CRC的非药物治疗。本文就CRC的非药物治疗手段进行整理及探讨，希望能为CRC的临床治疗提供一定的参考。

一、难治性慢性咳嗽的定义

目前，国际上使用了多种术语来描述CRC，如“难治性慢性咳嗽”“不明原因的慢性咳嗽”和“特发性咳嗽”等，这些术语有时可以互相替换，有时又存在一定的差异，这常常增加了临床诊治的难度，所以现在迫切需要统一的标准来定义这类咳嗽。美国胸科医师协会2016年的指南指出对于患有慢性咳嗽的成年患者，建议将持续时间超过8周，并且根据最佳实践指南评估后进行试验性治疗仍无法明确的咳嗽定义为不明原因的慢性咳嗽^［7］。可分为3种情况：（1）无病因诊断的慢性咳嗽；（2）有诊断但难治性慢性咳嗽；（3）病因不明且难治性慢性咳嗽。而我国2021年的《中国难治性慢性咳嗽的诊断与治疗专家共识》定义CRC具有以下特征：（1）经过推荐的规范检查和治疗后，原因仍然不明的慢性咳嗽；（2）经过针对慢性咳嗽已知病因的经验性治疗，咳嗽仍不能缓解的慢性咳嗽；（3）部分有慢性咳嗽病因的检查证据，但治疗效果差，咳嗽持续的慢性咳嗽^［6］。这类定义往往更多关注咳嗽的病因，而也有研究认为疾病只是咳嗽的触发因素而不是直接原因，咳嗽反射有其自身的神经调节通路，可以从咳嗽神经生理的角度来阐述慢性咳嗽^［8］。2014年欧洲呼吸学会工作组提出“咳嗽高敏综合征（cough hypersensitivity syndrome，CHS）”是一种由因低水平的热刺激、机械或化学暴露而引发顽固性咳嗽的综合征，认为慢性咳嗽是由各种内部或外部刺激导致气道感觉神经元高敏引起的，而CRC是CHS的一种表型^［9］。总之，针对这类慢性咳嗽，目前国际上并没有统一的术语，CRC已经越来越的被更多的文献和指南所采用，而咳嗽高敏综合征概念的提出又给CRC的诊治提供了新的思路。

二、CRC的治疗

CRC的治疗方式分为药物治疗和非药物治疗。神经调节剂，如加巴喷丁或普瑞巴林，可改善CRC患者咳嗽症状，但这类药物用于治疗CRC属于超说明书使用，可导致乏力、嗜睡、头晕等神经系统的不良反应^{［6, 7］}。此外，部分神经调节剂尚未确定标准治疗疗程，疗效也不明确，且停药后容易复发，部分还会导致患者出现耐药情况^{［6，10, 11］}，这使其在临床应用中受到限制。止咳药物（如**、可待因）也可用于治疗CRC，但这类药物具有成瘾性，仅在其他药物治疗无效时短暂使用^［6，10］。近年来，对咳嗽机制的深入研究扩大了潜在治疗靶点的范围，目前最有应用前景的是刚在日本获得批准上市的P2X3受体拮抗剂^［12］。其他新型靶向药物研发不足，仍需要大量的临床试验进行验证。近年来，有研究表明非药物治疗能缓解患者咳嗽症状、改善生活质量及心理状态，弥补药物治疗的不足^{［13, 14, 15］}。非药物干预措施正逐渐成为CRC治疗中的重要环节。（一）CRC非药物治疗的作用机制CRC的发病机制与咳嗽反射高敏性和声带矛盾运动（paradoxical vocal fold movement，PVFM）有关^［16］。已有学者在CRC患者中观察到中脑活动的增强与慢性疼痛患者发生的活动相似，此外，还发现与抑制咳嗽有关的脑区激活水平降低，这说明CRC与咳嗽感觉输入的中枢放大和抑制咳嗽能力降低相关^［8］。CRC患者外周和（或）中枢敏感性增高，对咳嗽诱因（辣椒素和烟雾）和非咳嗽诱因（冷空气、说话或大笑等）敏感性增加而容易引发咳嗽。CRC患者非药物治疗后咳嗽改善的机制尚不十分明确，可能与咳嗽反射敏感性降低、对咳嗽的自主控制增加、对咳嗽受体的刺激减少以及PVFM改善有关^［17］。Ryan等^［18］研究发现非药物治疗干预后患者的咳嗽敏感性降低，咳嗽的次数减少。这可能是因为通过喉保健减少了对咽喉部感觉神经的刺激，从而减少咳嗽冲动。咳嗽抑制技术可主动减少咳嗽的次数，从而减少咳嗽相关的气道损伤，最终降低咳嗽阈值和咳嗽敏感性。大脑皮层亦可有意识地发起咳嗽或抑制咳嗽^{［19, 20］}。研究表明，有意识地抑制咳嗽可减少对咳嗽受体的刺激，降低刺激的强度，改变咳嗽受体的敏感性并使咳嗽反射脱敏，从而提高咳嗽阈值^［14］。CRC非药物治疗通过教育和心理辅导，加强患者对自己病情的了解，增强对干预目的、反复咳嗽的不良危害以及主动抑制咳嗽必要性的认知，减少对咳嗽的关注，主动抑制咳嗽冲动，从而减少咳嗽，提高咳嗽阈值。研究发现约40%的CRC患者存在PVFM^{［21, 22］}。PVFM又称为诱导性喉梗阻，指在吸气时声带不自主和周期性地内收，导致气流限制，出现吸气相呼吸困难和喉咙紧张的症状^［23］。言语治疗已成为PVFM主要治疗手段，其中喉部放松呼吸可以放松喉部、颈部和肩部肌肉，增加腹部运动并减少上胸部运动，可改善PVFM患者呼气期间声带内收肌活动^［23］。Ryan等^［24］的研究中PVFM患者接受言语治疗后胸外气道高反应性和声带反常运动都得到了改善，且咳嗽反射敏感性改善程度与胸外气道高反应性具有相关性。因此，非药物治疗后PVFM改善可能是其治疗有效的潜在机制之一。（二）CRC非药物治疗的术语及内容组成CRC非药物治疗相关专业术语的描述在国外研究中尚未统一，这与不同的国家及研究中非药物治疗由不同的医务人员实施有关。在一些研究中CRC的非药物治疗是由物理治疗师实施，一些研究中是由言语治疗师实施，部分内容还需要心理学家和呼吸科医生的参与^{［15，25］}。不同领域医务人员的着重点不同，言语治疗师更注重声音相关评估和喉保健，而呼吸科医生更注重呼吸训练。非药物治疗术语的不统一也与其发展以及研究人员对其认知不断加强有关，目前国际上常用的术语及内容见表1。不同研究的方案采用了不同的术语，具体内容和实施也存在一定差异。这限制了实施者临床工作的开展，并增加了各方案实施结果的不确定性。虽然目前CRC非药物治疗的内容大致一致，但尚无法确定最佳的方案以及治疗疗程，还需要进一步研究。CRC非药物治疗标准化的术语、方案和疗程的制定，已成为众多学者关注的焦点。

（三）CRC非药物治疗实施方法在《中国难治性慢性咳嗽的诊断与治疗专家共识》中CRC非药物治疗被称为语言病理治疗，包含教育、减少咽喉刺激、咳嗽抑制训练和心理辅导4个部分^［3］。1. 教育：教育的目的是帮助患者了解治疗的基本原理和目标，并促使患者参与治疗过程。解释治疗的目的是控制咳嗽，而非完全去除咳嗽。教育内容应包含喉部的生理和异常运动、咳嗽反射过程和原因、慢性咳嗽和咳嗽反射高敏性的概念，特别是咳嗽高敏状态下非生理需求的咳嗽冲动可能产生的负面后果，如喉损伤。使患者知晓咳嗽反射存在非自主和自主两种方式，患者可以通过自主方式抑制咳嗽，增强主动干预、自主控制咳嗽的能力。此外，还应告知患者与传统药物治疗相比，非药物治疗所具有的优势^［13］。2. 喉部保健及水合策略：该策略可减少咽喉部刺激。干预内容如下：（1）应教患者学会识别咳嗽的诱因并主动避免，以减少对咽喉部刺激，如避免长时间说话、主动或被动吸烟、减少***以及酒精和药物摄入、对胃食管反流进行管理等；（2）改变呼吸方式，如患者存在张口呼吸，应教导经鼻呼吸，如患者出现鼻塞不适可行鼻腔冲洗或鼻蒸汽吸入帮助气道湿化；（3）增加饮水量和饮水频率（每天至少2 L）或做好环境湿化，改善水合作用^{［23，29］}，减弱或延迟发声阈值压力的增加，减少对咳嗽受体的刺激^［14］；（4）如果患者由于过度咳嗽引起了喉部肌肉紧张，可进行轻柔的喉部**^［26］。3. 咳嗽抑制技术：该技术实施前患者应先学会识别咳嗽的诱因，在发生咳嗽冲动时正确使用咳嗽抑制技术或咳嗽替代技术来进行干预。咳嗽抑制技术包括分散注意力法，即通过吞咽（头部弯曲状态下进行Valsalva吞咽）、喝水、嚼口香糖或吮吸糖果或棒棒糖增加唾液吞咽的频率，从而减少咳嗽冲动发生^{［23，26］}。此外，还可进行呼吸模式再教育^{［29, 30］}：（1）腹式呼吸：增加膈肌移动同时减少上胸部移动；（2）缩唇呼吸：当患者感到咳嗽冲动时，通过经鼻吸气，缩唇快速吹气，从而中断咳嗽；（3）喉咙放松呼吸：患者采用腹式呼吸，呼气时发“s”或“嘘”的声音，可使声带外展，将气道阻力从喉部转移到口腔^［31］。操作过程中应避免颈部、肩部和上胸部肌肉张力增加。4. 心理辅导：通过心理辅导帮助患者树立信心，使其相信咳嗽并非自身不可控的症状。重申治疗的目的、技术实施的必要性以及实施过程中的困难。鼓励患者为预期治疗结果设定可实现的目标，建立患者对咳嗽行为控制的责任化管理，提高依从性。另外，还应重视非药物治疗中患者压力与焦虑的管理。（四）CRC非药物治疗的效果评价（表2）

CRC非药物治疗效果可以用症状评定量表（喉超敏问卷、莱斯特咳嗽问卷、咳嗽视觉模拟量表）^［32］以及肌张力性发音障碍评估量表（语音障碍指数以及声带功能障碍评估问卷、声带功能障碍问卷、声带功能问卷）^{［33, 34, 35］}来进行评定。但这些问卷都是主观的，患者往往采用回忆的方式进行填写，存在一定的回忆偏倚。研究中还常用一些客观指标来评估疗效，如利用莱斯特咳嗽监测仪评估咳嗽频率、辣椒素咳嗽反射敏感性试验评估咳嗽反射敏感性^［36］。CRC非药物治疗的效果已经在一些研究中得到证实（表3）^{［37, 38, 39, 40］}。2006年，Vertigan等^［14］首次在随机对照试验中证明非药物治疗可以缓解患者的咳嗽症状。随后Vertigan在另一项研究中证明与仅使用非药物治疗相比，非药物治疗联合普瑞巴林效果更佳，可明显改善CRC患者的咳嗽程度、咳嗽频率及咳嗽生活质量^［38］。2011年Patel等^［26］的一项前瞻性观察研究中评估了止咳理疗对慢性咳嗽的有效性，结果提示干预组咳嗽频率和由咳嗽引起的睡眠障碍评分显著降低，健康生活质量（health related quality of life，HRQOL）明显改善。Chamberlain Mitchell等^［13］针对CRC患者进行的物理治疗及言语治疗干预可以提高咳嗽相关HRQOL，减少咳嗽频率，但不能降低咳嗽敏感性，HRQOL的改善在治疗结束后3个月仍然明显。该研究表明CRC的非药物治疗在停止干预后疗效具有持续性，而这种改善能维持多久尚需要更长时间的随访。

在众多临床研究中均未发现有CRC非药物治疗不良反应的报道。总之，现有研究表明非药物治疗可以作为CRC的安全治疗手段之一。非药物治疗可以改善CRC患者的临床症状、降低咳嗽频率、改善PVFM症状、改善咳嗽相关生活质量，但在改善咳嗽严重程度和咳嗽敏感性上仍存在争议。与单独使用非药物治疗相比，药物治疗与非药物治疗相结合的效果更佳，但尚不清楚单独使用非药物治疗与单独使用药物治疗的疗效差异。当然，现有研究的样本量较小，CRC的非药物治疗疗效还需要更多大型随机对照试验验证。（五）未来研究方向在接受非药物治疗前CRC患者往往已经接受了大量的检查和治疗，消耗了大量的时间和精力，给患者造成一定的社会、心理以及经济负担。Slovarp等^［41］认为CRC患者行为咳嗽抑制疗法（behavioral cough suppression therapy，BCST）的早期干预比传统治疗模式更具成本效益和效率，但具体的干预时机尚不清楚。此外，如何快速筛选出可能从非药物治疗中获益的患者也是未来研究的重点。在不同的研究中，具体方案可能不同（表3）。Murry等^［37］在一项回顾性研究中将呼吸模式再教育作为单一的非药物治疗手段，证实了呼吸模式再教育在慢性咳嗽中的有效性。然而，目前还未确定其他干预措施是否是有效的，无法制定统一的非药物治疗方案，需要进一步研究和探索。Ribeiro等^［28］制定的慢性咳嗽管理治疗方案（therapy program for management of chronic cough，TMCC）已经要求患者居家锻炼，但未进一步研究居家锻炼是否能带来更大的获益。而Kapela等^［42］的一项针对CRC患者行为管理的前瞻性随机对照研究中，一组仅接受言语病理治疗，一组患者在接受言语病理治疗同时还进行了针对家庭练习的视频干预，研究结果表明与单纯言语病理治疗相比，联合视频干预在对CRC患者治疗的准确性及效果方面并没有优势。因此，CRC非药物治疗的居家管理方案优化需要进一步论证。不同的研究中，干预的时间和次数不同，现有研究中大多进行3~4次干预。在Ryan等^［18］的研究中，在第1次干预后，患者咳嗽敏感性和咳嗽阈值就有所改善，但在第3次干预后咳嗽频率和咳嗽冲动改善才具有统计学意义。因此，研究认为干预应至少进行3~4次。但尚不清楚更多的次数是否可以取得更多的获益以及需要持续或间断干预多长时间。目前对于非药物治疗的远期获益研究较少，大多数研究随访时间在3个月以内，仅Wright等^［27］对接受行为言语治疗（behavioral speech therapy，BST）1年后的CRC患者进行了随访，发现1年后患者的莱斯特咳嗽问卷（Leicester cough questionnaire，LCQ）总分仍有显著改善，50%以上患者咳嗽症状得到了改善。这证实了CRC的非药物治疗可带来长期获益，但随访时间相对慢性咳嗽病程仍较短，需要更长时间的随访。综上，非药物治疗可以缓解CRC患者的咳嗽症状，改善生活质量，是CRC安全、有效、经济的治疗方法之一。CRC的非药物治疗应根据患者的具体情况制定不同的方案，需要多学科团队合作，专业性强，目前仅在欧美少数几个国家开展。现国内尚无单位开展CRC的非药物治疗，临床经验不足，还需各单位进行积极探索。

参考文献（略）

问答题（单选题）

1.下列哪项可用于客观评价咳嗽频率（）

A.莱斯特咳嗽问卷

B.咳嗽视觉模拟量表

C.莱斯特咳嗽监测仪

D.辣椒素咳嗽反射敏感性试验

2.下列关于CRC的非药物治疗说法不正确的是（）

A.我们应该告知患者通过非药物治疗，我们可以完全去除咳嗽

B.喉部保健可以减少对咽喉部的刺激从而缓解咳嗽

C.患者应学会识别咳嗽的诱因并主动避免

D.应对患者提供心理辅导，帮助患者树立信心

3.难治性慢性咳嗽也常用其他术语描述除了（）

A.不明原因的慢性咳嗽

B.亚急性咳嗽

C.特发性咳嗽

D.咳嗽高敏综合征

4.非药物治疗后CRC患者咳嗽好转不与（）有关

A.咳嗽反射敏感性降低

B.对咳嗽的自主控制增加

C.对咳嗽受体的刺激增加

D.PVFM改善

5.下列关于CRC非药物治疗说法错误的是（）

A.干预应至少进行3~4次

B.在不同的研究中，方案的具体内容可能不同，无法制定统一的非药物治疗方案

C.非药物治疗能缓解患者咳嗽症状、改善生活质量及心理状态，弥补药物治疗的不足

D.非药物治疗后不再复发

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