作者：龚胜兰 曹义 李晓欧 王刚
单位：四川大学华西医院呼吸与危重症医学科
引用本文: 龚胜兰, 曹义, 李晓欧, 等. 难治性慢性咳嗽的非药物治疗 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2023, 46(4) : 430-436. DOI: 10.3760/cma.j。cn112147-20220707-00576.
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摘要
难治性慢性咳嗽患者往往需要接受繁多的检查和经验性治疗，且治疗后患者症状仍易反复，常出现社会、心理问题。近年来，难治性慢性咳嗽的诊治受到了学者的广泛关注。神经调节剂可用于治疗难治性慢性咳嗽，但受到药物不良反应和有效性的限制，新型靶向药物又尚处于研发阶段。因此，非药物治疗方法逐渐受到关注，其疗效也在一些研究中得到证实。本文总结了难治性慢性咳嗽非药物治疗的相关术语描述、作用机制、组成内容、实施方法、效果评价以及未来研究方向，以期为难治性慢性咳嗽的综合诊治提供新的临床思路。慢性咳嗽是呼吸科患者就诊的常见症状之一，患病率为10%~12%，其中8.4%~26.0%为难治性慢性咳嗽（chronic refractory cough，CRC）［1, 2, 3, 4, 5］。CRC患者常年受慢性咳嗽的困扰，往往辗转于多家医院，接受多项检查，依赖各种止咳或抗炎药物，承受巨大的经济负担，日常生活受到严重影响。在治疗上，CRC的药物治疗存在超说明书使用及不良反应多，可能产生耐药性和成瘾性，缺乏标准治疗方案以及易复发等缺点，临床应用受到限制［6］。近年来，越来越多的研究开始探索CRC的非药物治疗。本文就CRC的非药物治疗手段进行整理及探讨，希望能为CRC的临床治疗提供一定的参考。
一、难治性慢性咳嗽的定义
目前，国际上使用了多种术语来描述CRC，如“难治性慢性咳嗽”“不明原因的慢性咳嗽”和“特发性咳嗽”等，这些术语有时可以互相替换，有时又存在一定的差异，这常常增加了临床诊治的难度，所以现在迫切需要统一的标准来定义这类咳嗽。美国胸科医师协会2016年的指南指出对于患有慢性咳嗽的成年患者，建议将持续时间超过8周，并且根据最佳实践指南评估后进行试验性治疗仍无法明确的咳嗽定义为不明原因的慢性咳嗽［7］。可分为3种情况：（1）无病因诊断的慢性咳嗽；（2）有诊断但难治性慢性咳嗽；（3）病因不明且难治性慢性咳嗽。而我国2021年的《中国难治性慢性咳嗽的诊断与治疗专家共识》定义CRC具有以下特征：（1）经过推荐的规范检查和治疗后，原因仍然不明的慢性咳嗽；（2）经过针对慢性咳嗽已知病因的经验性治疗，咳嗽仍不能缓解的慢性咳嗽；（3）部分有慢性咳嗽病因的检查证据，但治疗效果差，咳嗽持续的慢性咳嗽［6］。这类定义往往更多关注咳嗽的病因，而也有研究认为疾病只是咳嗽的触发因素而不是直接原因，咳嗽反射有其自身的神经调节通路，可以从咳嗽神经生理的角度来阐述慢性咳嗽［8］。2014年欧洲呼吸学会工作组提出“咳嗽高敏综合征（cough hypersensitivity syndrome，CHS）”是一种由因低水平的热刺激、机械或化学暴露而引发顽固性咳嗽的综合征，认为慢性咳嗽是由各种内部或外部刺激导致气道感觉神经元高敏引起的，而CRC是CHS的一种表型［9］。总之，针对这类慢性咳嗽，目前国际上并没有统一的术语，CRC已经越来越的被更多的文献和指南所采用，而咳嗽高敏综合征概念的提出又给CRC的诊治提供了新的思路。二、CRC的治疗
CRC的治疗方式分为药物治疗和非药物治疗。神经调节剂，如加巴喷丁或普瑞巴林，可改善CRC患者咳嗽症状，但这类药物用于治疗CRC属于超说明书使用，可导致乏力、嗜睡、头晕等神经系统的不良反应［6, 7］。此外，部分神经调节剂尚未确定标准治疗疗程，疗效也不明确，且停药后容易复发，部分还会导致患者出现耐药情况［6，10, 11］，这使其在临床应用中受到限制。止咳药物（如**、可待因）也可用于治疗CRC，但这类药物具有成瘾性，仅在其他药物治疗无效时短暂使用［6，10］。近年来，对咳嗽机制的深入研究扩大了潜在治疗靶点的范围，目前最有应用前景的是刚在日本获得批准上市的P2X3受体拮抗剂［12］。其他新型靶向药物研发不足，仍需要大量的临床试验进行验证。近年来，有研究表明非药物治疗能缓解患者咳嗽症状、改善生活质量及心理状态，弥补药物治疗的不足［13, 14, 15］。非药物干预措施正逐渐成为CRC治疗中的重要环节。（一）CRC非药物治疗的作用机制CRC的发病机制与咳嗽反射高敏性和声带矛盾运动（paradoxical vocal fold movement，PVFM）有关［16］。已有学者在CRC患者中观察到中脑活动的增强与慢性疼痛患者发生的活动相似，此外，还发现与抑制咳嗽有关的脑区激活水平降低，这说明CRC与咳嗽感觉输入的中枢放大和抑制咳嗽能力降低相关［8］。CRC患者外周和（或）中枢敏感性增高，对咳嗽诱因（辣椒素和烟雾）和非咳嗽诱因（冷空气、说话或大笑等）敏感性增加而容易引发咳嗽。CRC患者非药物治疗后咳嗽改善的机制尚不十分明确，可能与咳嗽反射敏感性降低、对咳嗽的自主控制增加、对咳嗽受体的刺激减少以及PVFM改善有关［17］。Ryan等［18］研究发现非药物治疗干预后患者的咳嗽敏感性降低，咳嗽的次数减少。这可能是因为通过喉保健减少了对咽喉部感觉神经的刺激，从而减少咳嗽冲动。咳嗽抑制技术可主动减少咳嗽的次数，从而减少咳嗽相关的气道损伤，最终降低咳嗽阈值和咳嗽敏感性。大脑皮层亦可有意识地发起咳嗽或抑制咳嗽［19, 20］。研究表明，有意识地抑制咳嗽可减少对咳嗽受体的刺激，降低刺激的强度，改变咳嗽受体的敏感性并使咳嗽反射脱敏，从而提高咳嗽阈值［14］。CRC非药物治疗通过教育和心理辅导，加强患者对自己病情的了解，增强对干预目的、反复咳嗽的不良危害以及主动抑制咳嗽必要性的认知，减少对咳嗽的关注，主动抑制咳嗽冲动，从而减少咳嗽，提高咳嗽阈值。研究发现约40%的CRC患者存在PVFM［21, 22］。PVFM又称为诱导性喉梗阻，指在吸气时声带不自主和周期性地内收，导致气流限制，出现吸气相呼吸困难和喉咙紧张的症状［23］。言语治疗已成为PVFM主要治疗手段，其中喉部放松呼吸可以放松喉部、颈部和肩部肌肉，增加腹部运动并减少上胸部运动，可改善PVFM患者呼气期间声带内收肌活动［23］。Ryan等［24］的研究中PVFM患者接受言语治疗后胸外气道高反应性和声带反常运动都得到了改善，且咳嗽反射敏感性改善程度与胸外气道高反应性具有相关性。因此，非药物治疗后PVFM改善可能是其治疗有效的潜在机制之一。（二）CRC非药物治疗的术语及内容组成CRC非药物治疗相关专业术语的描述在国外研究中尚未统一，这与不同的国家及研究中非药物治疗由不同的医务人员实施有关。在一些研究中CRC的非药物治疗是由物理治疗师实施，一些研究中是由言语治疗师实施，部分内容还需要心理学家和呼吸科医生的参与［15，25］。不同领域医务人员的着重点不同，言语治疗师更注重声音相关评估和喉保健，而呼吸科医生更注重呼吸训练。非药物治疗术语的不统一也与其发展以及研究人员对其认知不断加强有关，目前国际上常用的术语及内容见表1。不同研究的方案采用了不同的术语，具体内容和实施也存在一定差异。这限制了实施者临床工作的开展，并增加了各方案实施结果的不确定性。虽然目前CRC非药物治疗的内容大致一致，但尚无法确定最佳的方案以及治疗疗程，还需要进一步研究。CRC非药物治疗标准化的术语、方案和疗程的制定，已成为众多学者关注的焦点。
参考文献（略）
问答题（单选题）
1.下列哪项可用于客观评价咳嗽频率（）
A.莱斯特咳嗽问卷
B.咳嗽视觉模拟量表
C.莱斯特咳嗽监测仪
D.辣椒素咳嗽反射敏感性试验
2.下列关于CRC的非药物治疗说法不正确的是（）
A.我们应该告知患者通过非药物治疗，我们可以完全去除咳嗽
B.喉部保健可以减少对咽喉部的刺激从而缓解咳嗽
C.患者应学会识别咳嗽的诱因并主动避免
D.应对患者提供心理辅导，帮助患者树立信心
3.难治性慢性咳嗽也常用其他术语描述除了（）
A.不明原因的慢性咳嗽
B.亚急性咳嗽
C.特发性咳嗽
D.咳嗽高敏综合征
4.非药物治疗后CRC患者咳嗽好转不与（）有关
A.咳嗽反射敏感性降低
B.对咳嗽的自主控制增加
C.对咳嗽受体的刺激增加
D.PVFM改善
5.下列关于CRC非药物治疗说法错误的是（）
A.干预应至少进行3~4次
B.在不同的研究中，方案的具体内容可能不同，无法制定统一的非药物治疗方案
C.非药物治疗能缓解患者咳嗽症状、改善生活质量及心理状态，弥补药物治疗的不足
D.非药物治疗后不再复发
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防癌抗肿瘤，祛病排难，选用抗TNF药物
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防癌抗肿瘤是现代人们日常生活中经常关注的话题。癌症和肿瘤是我们生活中的一大健康威胁，而抗TNF药物作为一种新型的治疗方案，越来越受到人们的关注。
什么是抗TNF药物？抗TNF药物，全称为抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）药物，是一种生物制剂。其主要作用是针对肿瘤坏死因子-α，通过抑制其作用，达到治疗多种自身免疫性疾病及某些恶性肿瘤的效果。
抗TNF药物是近年来免疫学治疗领域的一大进展，该药物通过针对疾病的靶点对疾病进行治疗，不仅可以减轻症状，还可以治愈疾病。
精选药物，乳腺纤维瘤轻松通关
[关键词头] 乳腺纤维瘤，精选药物[关键词尾]
乳腺纤维瘤是一种常见的生殖系统疾病，它是由于女性**内的腺体组织异位性过多引起的。虽然它不会影响人体的生命安全，但它会给患者带来严重的身体和心理问题。虽然有许多治疗乳腺纤维瘤的方法，但其中最有效的方法之一是使用精选药物。下面我们将详细介绍这些药物以及如何轻松治疗乳腺纤维瘤。
精选药物我们选择的药物都是经过测试和证实的，可以成功治疗乳腺纤维瘤，从而帮助患者摆脱身体疼痛和不适。以下是一些精选药物：
1.丹参注射液
丹参注射液是一种用于治疗乳腺纤维瘤的中药。它是从高丽参根、丹参、红花、蒲公英根等草药中提取而来的。其主要作用是可以促进血液循环并消除患者的疼痛和不适感。该药物通常用于治疗轻度或中度乳腺纤维瘤。
2.益母草颗粒
益母草颗粒是一种传统的中药。它是从益母草中提取的，也是一种广泛用于治疗女性生殖系疾病的药物。它的主要作用是调节女性内分泌，从而减少乳腺纤维瘤的发生。该药物通常用于治疗早期或中期乳腺纤维瘤。
3.葛根素片
葛根素片是一种现代化的中药制剂。它主要是从葛根中提取的，可以增强女性**的血液循环，缩小乳腺纤维瘤的大小。该药物通常用于治疗较严重或晚期乳腺纤维瘤。
「揭秘新冠最强药物，抗疫利器一览」
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瑞德西韦瑞德西韦被认为是目前最有效的新冠病毒治疗药物之一。它是一种核苷酸类似物，可以阻止新冠病毒在人体内**。研究表明，瑞德西韦可以缩短新冠病毒患者的恢复时间，并且可以降低死亡率。尽管瑞德西韦并非完美的治疗药物，但它仍然是当前最佳的选择之一。
血浆治疗血浆治疗是一种从新冠病毒康复者的血液中提取抗体，然后将其注入患者体内的治疗方法。这种方法可以帮助患者产生自身抗体，增强免疫力。研究表明，血浆治疗可以显著降低新冠病毒患者的死亡率，但是由于血浆的来源有限，这种治疗方法并不适用于所有患者。
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“基本药物，守护健康！”
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作为医学领域的教授，我深知基本药物对于维护健康的重要性。基本药物是指满足公众基本医疗需求、安全有效、价格合理的药品，是基本医疗保障制度中的重要组成部分。它们的使用可以有效地预防和治疗一些常见疾病，维护人民的身体健康。
常见疾病1.感冒：感冒是一种常见的病毒性感染疾病。它的症状包括流鼻涕、咳嗽、喉咙痛、头痛、发热等。治疗感冒的基本药物包括退烧药、止咳药、解热镇痛药等。
2.高血压：高血压是一种常见的慢性病。它的症状包括头痛、头晕、视力模糊、心悸等。治疗高血压的基本药物包括降压药、钙通道阻滞剂、ACE抑制剂等。
3.糖尿病：糖尿病是一种常见的代谢性疾病。它的症状包括口渴、多尿、疲乏等。治疗糖尿病的基本药物包括降糖药、胰岛素等。
使用基本药物的注意事项1.遵医嘱服药：使用基本药物时应遵循医生的建议，按照剂量和用法服用药物。
2.不滥用药物：不要滥用药物，以免产生不良反应或药物依赖。
奎宁与喹啉：解锁这两种药物的神奇功效！
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奎宁和喹啉是两种常用的抗疟药物。它们的发现历史悠久，至今仍然是治疗疟疾的重要药物。但是，这两种药物的功效却不仅仅局限于治疟疾，还有许多其他的神奇功效。
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防流感，进口药物，健康保障
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[关键词头] 神经疼痛，抗抑郁药 [关键词尾]神经疼痛是什么？神经疼痛指的是由于神经系统损伤或功能障碍引起的疼痛症状。神经疼痛通常是一种剧烈、钻痛或烧灼感，疼痛的部位可能是手、脚、脸、腰背等身体的任何部位。神经疼痛是一种慢性疾病，会导致患者的生活质量严重下降。但有些药物可以缓解疼痛症状，接下来我们将详细介绍。
药物缓解神经疼痛症状以下是一些可以缓解神经疼痛症状的药物：
抗抑郁药抗抑郁药主要用于治疗抑郁症，但也可以减轻神经疼痛的症状。这些药物可以增加脑中的血清素和去甲肾上腺素水平，从而缓解疼痛。抗抑郁药包括阿米替林和舍曲林等。但需要注意的是这些药物可能会导致干嘴、便秘、头痛等副作用。
防止新冠病传播，药物来帮忙！
治疗支气管炎的药物有哪些呢？ 支气管炎最怕三种药
治疗支气管炎的药物有哪些呢？
治疗支气管炎的药物主要是消炎，止咳化痰，消炎药物有阿莫西林，头孢类，罗红霉素等。止咳化痰的药物有肺力咳胶囊，复方甘草片，复方甘草口服液，盐酸氨溴索分散片等效果都不错的。如果确诊是支气管炎了，按时口服药物就可以的，注意多喝水。