作者：龚胜兰 曹义 李晓欧 王刚
单位：四川大学华西医院呼吸与危重症医学科
引用本文: 龚胜兰, 曹义, 李晓欧, 等. 难治性慢性咳嗽的非药物治疗 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2023, 46(4) : 430-436. DOI: 10.3760/cma.j。cn112147-20220707-00576.
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摘要
难治性慢性咳嗽患者往往需要接受繁多的检查和经验性治疗，且治疗后患者症状仍易反复，常出现社会、心理问题。近年来，难治性慢性咳嗽的诊治受到了学者的广泛关注。神经调节剂可用于治疗难治性慢性咳嗽，但受到药物不良反应和有效性的限制，新型靶向药物又尚处于研发阶段。因此，非药物治疗方法逐渐受到关注，其疗效也在一些研究中得到证实。本文总结了难治性慢性咳嗽非药物治疗的相关术语描述、作用机制、组成内容、实施方法、效果评价以及未来研究方向，以期为难治性慢性咳嗽的综合诊治提供新的临床思路。慢性咳嗽是呼吸科患者就诊的常见症状之一，患病率为10%~12%，其中8.4%~26.0%为难治性慢性咳嗽（chronic refractory cough，CRC）［1, 2, 3, 4, 5］。CRC患者常年受慢性咳嗽的困扰，往往辗转于多家医院，接受多项检查，依赖各种止咳或抗炎药物，承受巨大的经济负担，日常生活受到严重影响。在治疗上，CRC的药物治疗存在超说明书使用及不良反应多，可能产生耐药性和成瘾性，缺乏标准治疗方案以及易复发等缺点，临床应用受到限制［6］。近年来，越来越多的研究开始探索CRC的非药物治疗。本文就CRC的非药物治疗手段进行整理及探讨，希望能为CRC的临床治疗提供一定的参考。
一、难治性慢性咳嗽的定义
目前，国际上使用了多种术语来描述CRC，如“难治性慢性咳嗽”“不明原因的慢性咳嗽”和“特发性咳嗽”等，这些术语有时可以互相替换，有时又存在一定的差异，这常常增加了临床诊治的难度，所以现在迫切需要统一的标准来定义这类咳嗽。美国胸科医师协会2016年的指南指出对于患有慢性咳嗽的成年患者，建议将持续时间超过8周，并且根据最佳实践指南评估后进行试验性治疗仍无法明确的咳嗽定义为不明原因的慢性咳嗽［7］。可分为3种情况：（1）无病因诊断的慢性咳嗽；（2）有诊断但难治性慢性咳嗽；（3）病因不明且难治性慢性咳嗽。而我国2021年的《中国难治性慢性咳嗽的诊断与治疗专家共识》定义CRC具有以下特征：（1）经过推荐的规范检查和治疗后，原因仍然不明的慢性咳嗽；（2）经过针对慢性咳嗽已知病因的经验性治疗，咳嗽仍不能缓解的慢性咳嗽；（3）部分有慢性咳嗽病因的检查证据，但治疗效果差，咳嗽持续的慢性咳嗽［6］。这类定义往往更多关注咳嗽的病因，而也有研究认为疾病只是咳嗽的触发因素而不是直接原因，咳嗽反射有其自身的神经调节通路，可以从咳嗽神经生理的角度来阐述慢性咳嗽［8］。2014年欧洲呼吸学会工作组提出“咳嗽高敏综合征（cough hypersensitivity syndrome，CHS）”是一种由因低水平的热刺激、机械或化学暴露而引发顽固性咳嗽的综合征，认为慢性咳嗽是由各种内部或外部刺激导致气道感觉神经元高敏引起的，而CRC是CHS的一种表型［9］。总之，针对这类慢性咳嗽，目前国际上并没有统一的术语，CRC已经越来越的被更多的文献和指南所采用，而咳嗽高敏综合征概念的提出又给CRC的诊治提供了新的思路。二、CRC的治疗
CRC的治疗方式分为药物治疗和非药物治疗。神经调节剂，如加巴喷丁或普瑞巴林，可改善CRC患者咳嗽症状，但这类药物用于治疗CRC属于超说明书使用，可导致乏力、嗜睡、头晕等神经系统的不良反应［6, 7］。此外，部分神经调节剂尚未确定标准治疗疗程，疗效也不明确，且停药后容易复发，部分还会导致患者出现耐药情况［6，10, 11］，这使其在临床应用中受到限制。止咳药物（如**、可待因）也可用于治疗CRC，但这类药物具有成瘾性，仅在其他药物治疗无效时短暂使用［6，10］。近年来，对咳嗽机制的深入研究扩大了潜在治疗靶点的范围，目前最有应用前景的是刚在日本获得批准上市的P2X3受体拮抗剂［12］。其他新型靶向药物研发不足，仍需要大量的临床试验进行验证。近年来，有研究表明非药物治疗能缓解患者咳嗽症状、改善生活质量及心理状态，弥补药物治疗的不足［13, 14, 15］。非药物干预措施正逐渐成为CRC治疗中的重要环节。（一）CRC非药物治疗的作用机制CRC的发病机制与咳嗽反射高敏性和声带矛盾运动（paradoxical vocal fold movement，PVFM）有关［16］。已有学者在CRC患者中观察到中脑活动的增强与慢性疼痛患者发生的活动相似，此外，还发现与抑制咳嗽有关的脑区激活水平降低，这说明CRC与咳嗽感觉输入的中枢放大和抑制咳嗽能力降低相关［8］。CRC患者外周和（或）中枢敏感性增高，对咳嗽诱因（辣椒素和烟雾）和非咳嗽诱因（冷空气、说话或大笑等）敏感性增加而容易引发咳嗽。CRC患者非药物治疗后咳嗽改善的机制尚不十分明确，可能与咳嗽反射敏感性降低、对咳嗽的自主控制增加、对咳嗽受体的刺激减少以及PVFM改善有关［17］。Ryan等［18］研究发现非药物治疗干预后患者的咳嗽敏感性降低，咳嗽的次数减少。这可能是因为通过喉保健减少了对咽喉部感觉神经的刺激，从而减少咳嗽冲动。咳嗽抑制技术可主动减少咳嗽的次数，从而减少咳嗽相关的气道损伤，最终降低咳嗽阈值和咳嗽敏感性。大脑皮层亦可有意识地发起咳嗽或抑制咳嗽［19, 20］。研究表明，有意识地抑制咳嗽可减少对咳嗽受体的刺激，降低刺激的强度，改变咳嗽受体的敏感性并使咳嗽反射脱敏，从而提高咳嗽阈值［14］。CRC非药物治疗通过教育和心理辅导，加强患者对自己病情的了解，增强对干预目的、反复咳嗽的不良危害以及主动抑制咳嗽必要性的认知，减少对咳嗽的关注，主动抑制咳嗽冲动，从而减少咳嗽，提高咳嗽阈值。研究发现约40%的CRC患者存在PVFM［21, 22］。PVFM又称为诱导性喉梗阻，指在吸气时声带不自主和周期性地内收，导致气流限制，出现吸气相呼吸困难和喉咙紧张的症状［23］。言语治疗已成为PVFM主要治疗手段，其中喉部放松呼吸可以放松喉部、颈部和肩部肌肉，增加腹部运动并减少上胸部运动，可改善PVFM患者呼气期间声带内收肌活动［23］。Ryan等［24］的研究中PVFM患者接受言语治疗后胸外气道高反应性和声带反常运动都得到了改善，且咳嗽反射敏感性改善程度与胸外气道高反应性具有相关性。因此，非药物治疗后PVFM改善可能是其治疗有效的潜在机制之一。（二）CRC非药物治疗的术语及内容组成CRC非药物治疗相关专业术语的描述在国外研究中尚未统一，这与不同的国家及研究中非药物治疗由不同的医务人员实施有关。在一些研究中CRC的非药物治疗是由物理治疗师实施，一些研究中是由言语治疗师实施，部分内容还需要心理学家和呼吸科医生的参与［15，25］。不同领域医务人员的着重点不同，言语治疗师更注重声音相关评估和喉保健，而呼吸科医生更注重呼吸训练。非药物治疗术语的不统一也与其发展以及研究人员对其认知不断加强有关，目前国际上常用的术语及内容见表1。不同研究的方案采用了不同的术语，具体内容和实施也存在一定差异。这限制了实施者临床工作的开展，并增加了各方案实施结果的不确定性。虽然目前CRC非药物治疗的内容大致一致，但尚无法确定最佳的方案以及治疗疗程，还需要进一步研究。CRC非药物治疗标准化的术语、方案和疗程的制定，已成为众多学者关注的焦点。
参考文献（略）
问答题（单选题）
1.下列哪项可用于客观评价咳嗽频率（）
A.莱斯特咳嗽问卷
B.咳嗽视觉模拟量表
C.莱斯特咳嗽监测仪
D.辣椒素咳嗽反射敏感性试验
2.下列关于CRC的非药物治疗说法不正确的是（）
A.我们应该告知患者通过非药物治疗，我们可以完全去除咳嗽
B.喉部保健可以减少对咽喉部的刺激从而缓解咳嗽
C.患者应学会识别咳嗽的诱因并主动避免
D.应对患者提供心理辅导，帮助患者树立信心
3.难治性慢性咳嗽也常用其他术语描述除了（）
A.不明原因的慢性咳嗽
B.亚急性咳嗽
C.特发性咳嗽
D.咳嗽高敏综合征
4.非药物治疗后CRC患者咳嗽好转不与（）有关
A.咳嗽反射敏感性降低
B.对咳嗽的自主控制增加
C.对咳嗽受体的刺激增加
D.PVFM改善
5.下列关于CRC非药物治疗说法错误的是（）
A.干预应至少进行3~4次
B.在不同的研究中，方案的具体内容可能不同，无法制定统一的非药物治疗方案
C.非药物治疗能缓解患者咳嗽症状、改善生活质量及心理状态，弥补药物治疗的不足
D.非药物治疗后不再复发
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新冠咳嗽困扰？这些药物有助于缓解症状！
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新冠疫情的爆发给全球带来了巨大的困扰，其中最为常见的症状之一就是咳嗽。不少人在感染新冠后会出现咳嗽、喉咙疼痛等症状，这不仅影响了生活质量，还可能加重疾病的程度。那么，应该如何缓解这些症状呢？
1. 手性氨酸手性氨酸是一种氨基酸衍生物，可用于治疗新冠咳嗽等症状。该药物能够通过刺激肺部的神经末梢，促进呼吸道分泌物的排出，从而缓解咳嗽，改善呼吸困难等症状。
2. 去痰药去痰药是一种常见的治疗咳嗽的药物，可以帮助患者将痰液排出体外，从而减轻咳嗽症状。不过，需要注意的是，去痰药可能会引起一些副作用，例如口干、头晕等，因此在使用时应该谨慎。
3. 氨溴索氨溴索是一种止咳药，可用于缓解新冠咳嗽等症状。该药物能够通过抑制咳嗽中枢的兴奋，从而减轻咳嗽症状。需要注意的是，氨溴索可能会引起一些不良反应，例如头晕、恶心等，因此在使用时应该遵医嘱。
瘵束哌：解锁神秘的治疗药物！
简介
治疗药物一直是医学领域研究的热点。随着科技的发展，越来越多的治疗药物被研发出来，其中不乏一些神秘的药物。这些药物能够有效地治疗一些难治性疾病，但是其治疗机制和副作用却鲜为人知。本文将介绍一些神秘的治疗药物，并探讨其治疗机制和应用范围。
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人工胰岛素人工胰岛素是一种用于治疗糖尿病的药物。它能够替代胰岛素的功能，调节血糖水平。人工胰岛素可以通过注射或者泵入体内的方式使用。虽然人工胰岛素在糖尿病治疗中起到了重要的作用，但是其使用也会带来一些副作用，如低血糖和胰岛素抵抗等。
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“盘尼西林，药物中的“神奇刀”！”
盘尼西林
盘尼西林是一种广谱抗生素，被广泛用于治疗各种感染疾病。它是由青霉素类药物中的一种，属于β内酰胺类抗生素，是目前临床上使用最多的抗生素之一。盘尼西林能够有效杀死革兰阳性和革兰阴性细菌，包括链球菌、葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌等。
盘尼西林的作用机制盘尼西林的作用机制是通过抑制细菌细胞壁的合成来杀死细菌。细菌的细胞壁是细菌体的重要组成部分，是细菌细胞的保护层。盘尼西林能够与细菌细胞壁的合成酶结合，从而阻止细菌细胞壁的形成，使其死亡。
盘尼西林的适应症盘尼西林适用于治疗各种细菌感染，如呼吸道感染、皮肤软组织感染、泌尿道感染、骨髓炎、败血症、中耳炎等。但是，盘尼西林对革兰阴性杆菌的杀菌作用较弱，需要与其他抗生素联合使用。
痛经烦恼？试试这种神奇药物!
痛经烦恼？试试这种神奇药物!如果你是女性，那么你一定经历过痛经。每当月经来临，有些人会经历疼痛，这是由于子宫内膜脱落引起的。虽然痛经不是疾病，但是它却会给女性带来很多烦恼。因此，今天我们要介绍一种神奇的药物，它可以有效缓解痛经烦恼。
什么是痛经？痛经是指在月经期间，女性会感到剧烈的疼痛。这种疼痛通常出现在腹部、下腹部、腰部和大腿上，也会伴随着头痛、恶心、腹泻和呕吐等不适感。痛经通常发生在月经初期，持续时间有短有长，有些人会疼上一整天，有些人则会持续数天。
为什么会痛经？痛经的发生原因很多，主要是因为子宫内膜脱落时，释放出一种名为前列腺素的化学物质。这种物质会刺激子宫收缩，导致疼痛。此外，痛经还可能是由于内分泌失调、子宫肌瘤、子宫内膜异位症等原因引起。如果你的痛经严重影响了生活和工作，那么你应该去医院检查一下，排除其他疾病的可能性。
能增加血小板的药物都什么？ 升血小板的药有什么？
能增加血小板的药物都什么？
有口服药和注射药两种。口服药常见的有升血小板胶囊、氨肽素等，注射药一般是重组人血小板生成素注射液等等。可以服用阿胶颗粒、驴胶补血颗粒等等药物来补血，辅助增加血小板。饮食上可以食用一些红枣汁、羊脊汤、枸杞参枣鸡蛋汤、带皮的花生米等。
升血小板的药有什么？常用的升血小板的药物有:1。通过提取猪指甲制备的氨基肽一般没有不良反应。2.重组人白细胞介素-11可直接刺激造血干细胞和巨核祖细胞增殖，诱导巨核细胞成熟和分化，增加体内血小板生成，从而增加血小板计数。3.重组人血小板生成素是一种刺激巨核细胞生长和分化的内源性细胞因子。它能促进巨核细胞生成的各个阶段，增加血小板数量。
“告别狐臭，这些药物最有效！”
什么是狐臭？
狐臭是一种让人非常尴尬的问题，它是由于腋毛囊中的细菌分解汗液而产生的恶臭。狐臭不仅会影响个人形象，还会对社交带来不良影响，因此，很多人都希望能够尽快摆脱狐臭的困扰。
常见的狐臭治疗方法1.外用药物
外用药物是治疗狐臭的一种常见方法。目前市场上有很多种狐臭专用的药膏和喷雾，其中含有一些能够杀灭腋下细菌的成分，能够有效地去除异味。不过，使用外用药物需要坚持，一旦停用，异味很容易再次出现。
2.口服药物
口服药物是治疗狐臭的另一种方法。目前市场上也有一些口服药物，其中含有一些能够调节人体内分泌的成分，能够减少腋下的汗液分泌，从而达到去除异味的效果。但是，口服药物的副作用比较大，需要在医生的指导下使用。
3.手术治疗
手术治疗是治疗狐臭的一种极端方法。手术治疗主要是通过切除腋下的汗腺和毛囊，从而达到去除异味的效果。但是，手术治疗对身体的伤害比较大，需要慎重考虑。
《青纳霉素：拯救生命的神奇药物》
青霉素青霉素是一种广泛应用于临床的抗生素，它是一种天然的抗生素，可以杀死许多细菌，但不会对人体造成伤害。青霉素是由一种真菌产生的，它被广泛用于治疗各种感染疾病，特别是对于细菌感染的治疗效果非常好。
青霉素的历史青霉素的发现可以追溯到1928年，当时英国的亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）在实验室里发现了一种真菌，这种真菌可以抑制细菌的生长。经过多次实验，弗莱明最终发现了这种真菌分泌出的物质，就是我们现在所知的青霉素。
青霉素的作用机制青霉素通过破坏细菌的细胞壁来杀死细菌。细菌的细胞壁是一层非常重要的保护膜，如果细菌的细胞壁被破坏了，细菌就会死亡。青霉素可以破坏这层细胞壁，从而杀死细菌。
青霉素的使用范围青霉素可以用于治疗多种感染疾病，如肺炎、扁桃体炎、鼻窦炎、中耳炎、脑膜炎等。青霉素也可以用于治疗性病，如梅毒等。
再也不怕遗忘！这些药物能有效提高记忆力！
[关键词头]记忆力，药物[关键词尾]
再也不怕遗忘！这些药物能有效提高记忆力！
现代生活速度快，工作繁忙，人们难以避免经常需要记忆大量的信息。无论是快速记忆公司的业务数据还是为考试背诵知识点，具备良好的记忆力是必不可少的。但是，很多人会发现，自己的记忆力有时候很差，甚至会忘记一些重要的信息。如何提高记忆力呢？本文将介绍一些药物，它们能够有效提高记忆力，让你再也不用担心记忆问题。
1. ****
****是唯一被FDA批准用于治疗阿尔茨海默病的药物。它对改善记忆力、学习能力和注意力等方面有着显著的功效。****的作用机理是阻断部分乙酰胆碱酯酶，增加乙酰胆碱的浓度，从而促进神经信号的传递。在临床使用过程中，****能有效减缓阿尔茨海默病的症状，同时也能提高健康人的认知能力。
2. 茶氨酸
茶氨酸是一种天然存在于茶叶中的氨基酸。它能够促进脑部血液循环，增强脑细胞间的信息传递，从而提高大脑的认知能力。茶氨酸还有利于降低焦虑和抑郁情绪，改善睡眠质量。茶氨酸还有助于防止脑血管意外发生，如脑中风等。
3. 链脲佐菌素