作者:龚胜兰 曹义 李晓欧 王刚
单位:四川大学华西医院呼吸与危重症医学科
引用本文: 龚胜兰, 曹义, 李晓欧, 等. 难治性慢性咳嗽的非药物治疗 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2023, 46(4) : 430-436. DOI: 10.3760/cma.j。cn112147-20220707-00576.

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摘要
难治性慢性咳嗽患者往往需要接受繁多的检查和经验性治疗,且治疗后患者症状仍易反复,常出现社会、心理问题。近年来,难治性慢性咳嗽的诊治受到了学者的广泛关注。神经调节剂可用于治疗难治性慢性咳嗽,但受到药物不良反应和有效性的限制,新型靶向药物又尚处于研发阶段。因此,非药物治疗方法逐渐受到关注,其疗效也在一些研究中得到证实。本文总结了难治性慢性咳嗽非药物治疗的相关术语描述、作用机制、组成内容、实施方法、效果评价以及未来研究方向,以期为难治性慢性咳嗽的综合诊治提供新的临床思路。慢性咳嗽是呼吸科患者就诊的常见症状之一,患病率为10%~12%,其中8.4%~26.0%为难治性慢性咳嗽(chronic refractory cough,CRC)[1, 2, 3, 4, 5]。CRC患者常年受慢性咳嗽的困扰,往往辗转于多家医院,接受多项检查,依赖各种止咳或抗炎药物,承受巨大的经济负担,日常生活受到严重影响。在治疗上,CRC的药物治疗存在超说明书使用及不良反应多,可能产生耐药性和成瘾性,缺乏标准治疗方案以及易复发等缺点,临床应用受到限制[6]。近年来,越来越多的研究开始探索CRC的非药物治疗。本文就CRC的非药物治疗手段进行整理及探讨,希望能为CRC的临床治疗提供一定的参考。
一、难治性慢性咳嗽的定义
目前,国际上使用了多种术语来描述CRC,如“难治性慢性咳嗽”“不明原因的慢性咳嗽”和“特发性咳嗽”等,这些术语有时可以互相替换,有时又存在一定的差异,这常常增加了临床诊治的难度,所以现在迫切需要统一的标准来定义这类咳嗽。美国胸科医师协会2016年的指南指出对于患有慢性咳嗽的成年患者,建议将持续时间超过8周,并且根据最佳实践指南评估后进行试验性治疗仍无法明确的咳嗽定义为不明原因的慢性咳嗽[7]。可分为3种情况:(1)无病因诊断的慢性咳嗽;(2)有诊断但难治性慢性咳嗽;(3)病因不明且难治性慢性咳嗽。而我国2021年的《中国难治性慢性咳嗽的诊断与治疗专家共识》定义CRC具有以下特征:(1)经过推荐的规范检查和治疗后,原因仍然不明的慢性咳嗽;(2)经过针对慢性咳嗽已知病因的经验性治疗,咳嗽仍不能缓解的慢性咳嗽;(3)部分有慢性咳嗽病因的检查证据,但治疗效果差,咳嗽持续的慢性咳嗽[6]。这类定义往往更多关注咳嗽的病因,而也有研究认为疾病只是咳嗽的触发因素而不是直接原因,咳嗽反射有其自身的神经调节通路,可以从咳嗽神经生理的角度来阐述慢性咳嗽[8]。2014年欧洲呼吸学会工作组提出“咳嗽高敏综合征(cough hypersensitivity syndrome,CHS)”是一种由因低水平的热刺激、机械或化学暴露而引发顽固性咳嗽的综合征,认为慢性咳嗽是由各种内部或外部刺激导致气道感觉神经元高敏引起的,而CRC是CHS的一种表型[9]。总之,针对这类慢性咳嗽,目前国际上并没有统一的术语,CRC已经越来越的被更多的文献和指南所采用,而咳嗽高敏综合征概念的提出又给CRC的诊治提供了新的思路。二、CRC的治疗
CRC的治疗方式分为药物治疗和非药物治疗。神经调节剂,如加巴喷丁或普瑞巴林,可改善CRC患者咳嗽症状,但这类药物用于治疗CRC属于超说明书使用,可导致乏力、嗜睡、头晕等神经系统的不良反应[6, 7]。此外,部分神经调节剂尚未确定标准治疗疗程,疗效也不明确,且停药后容易复发,部分还会导致患者出现耐药情况[6,10, 11],这使其在临床应用中受到限制。止咳药物(如**、可待因)也可用于治疗CRC,但这类药物具有成瘾性,仅在其他药物治疗无效时短暂使用[6,10]。近年来,对咳嗽机制的深入研究扩大了潜在治疗靶点的范围,目前最有应用前景的是刚在日本获得批准上市的P2X3受体拮抗剂[12]。其他新型靶向药物研发不足,仍需要大量的临床试验进行验证。近年来,有研究表明非药物治疗能缓解患者咳嗽症状、改善生活质量及心理状态,弥补药物治疗的不足[13, 14, 15]。非药物干预措施正逐渐成为CRC治疗中的重要环节。(一)CRC非药物治疗的作用机制CRC的发病机制与咳嗽反射高敏性和声带矛盾运动(paradoxical vocal fold movement,PVFM)有关[16]。已有学者在CRC患者中观察到中脑活动的增强与慢性疼痛患者发生的活动相似,此外,还发现与抑制咳嗽有关的脑区激活水平降低,这说明CRC与咳嗽感觉输入的中枢放大和抑制咳嗽能力降低相关[8]。CRC患者外周和(或)中枢敏感性增高,对咳嗽诱因(辣椒素和烟雾)和非咳嗽诱因(冷空气、说话或大笑等)敏感性增加而容易引发咳嗽。CRC患者非药物治疗后咳嗽改善的机制尚不十分明确,可能与咳嗽反射敏感性降低、对咳嗽的自主控制增加、对咳嗽受体的刺激减少以及PVFM改善有关[17]。Ryan等[18]研究发现非药物治疗干预后患者的咳嗽敏感性降低,咳嗽的次数减少。这可能是因为通过喉保健减少了对咽喉部感觉神经的刺激,从而减少咳嗽冲动。咳嗽抑制技术可主动减少咳嗽的次数,从而减少咳嗽相关的气道损伤,最终降低咳嗽阈值和咳嗽敏感性。大脑皮层亦可有意识地发起咳嗽或抑制咳嗽[19, 20]。研究表明,有意识地抑制咳嗽可减少对咳嗽受体的刺激,降低刺激的强度,改变咳嗽受体的敏感性并使咳嗽反射脱敏,从而提高咳嗽阈值[14]。CRC非药物治疗通过教育和心理辅导,加强患者对自己病情的了解,增强对干预目的、反复咳嗽的不良危害以及主动抑制咳嗽必要性的认知,减少对咳嗽的关注,主动抑制咳嗽冲动,从而减少咳嗽,提高咳嗽阈值。研究发现约40%的CRC患者存在PVFM[21, 22]。PVFM又称为诱导性喉梗阻,指在吸气时声带不自主和周期性地内收,导致气流限制,出现吸气相呼吸困难和喉咙紧张的症状[23]。言语治疗已成为PVFM主要治疗手段,其中喉部放松呼吸可以放松喉部、颈部和肩部肌肉,增加腹部运动并减少上胸部运动,可改善PVFM患者呼气期间声带内收肌活动[23]。Ryan等[24]的研究中PVFM患者接受言语治疗后胸外气道高反应性和声带反常运动都得到了改善,且咳嗽反射敏感性改善程度与胸外气道高反应性具有相关性。因此,非药物治疗后PVFM改善可能是其治疗有效的潜在机制之一。(二)CRC非药物治疗的术语及内容组成CRC非药物治疗相关专业术语的描述在国外研究中尚未统一,这与不同的国家及研究中非药物治疗由不同的医务人员实施有关。在一些研究中CRC的非药物治疗是由物理治疗师实施,一些研究中是由言语治疗师实施,部分内容还需要心理学家和呼吸科医生的参与[15,25]。不同领域医务人员的着重点不同,言语治疗师更注重声音相关评估和喉保健,而呼吸科医生更注重呼吸训练。非药物治疗术语的不统一也与其发展以及研究人员对其认知不断加强有关,目前国际上常用的术语及内容见表1。不同研究的方案采用了不同的术语,具体内容和实施也存在一定差异。这限制了实施者临床工作的开展,并增加了各方案实施结果的不确定性。虽然目前CRC非药物治疗的内容大致一致,但尚无法确定最佳的方案以及治疗疗程,还需要进一步研究。CRC非药物治疗标准化的术语、方案和疗程的制定,已成为众多学者关注的焦点。



参考文献(略)
问答题(单选题)
1.下列哪项可用于客观评价咳嗽频率()
A.莱斯特咳嗽问卷
B.咳嗽视觉模拟量表
C.莱斯特咳嗽监测仪
D.辣椒素咳嗽反射敏感性试验
2.下列关于CRC的非药物治疗说法不正确的是()
A.我们应该告知患者通过非药物治疗,我们可以完全去除咳嗽
B.喉部保健可以减少对咽喉部的刺激从而缓解咳嗽
C.患者应学会识别咳嗽的诱因并主动避免
D.应对患者提供心理辅导,帮助患者树立信心
3.难治性慢性咳嗽也常用其他术语描述除了()
A.不明原因的慢性咳嗽
B.亚急性咳嗽
C.特发性咳嗽
D.咳嗽高敏综合征
4.非药物治疗后CRC患者咳嗽好转不与()有关
A.咳嗽反射敏感性降低
B.对咳嗽的自主控制增加
C.对咳嗽受体的刺激增加
D.PVFM改善
5.下列关于CRC非药物治疗说法错误的是()
A.干预应至少进行3~4次
B.在不同的研究中,方案的具体内容可能不同,无法制定统一的非药物治疗方案
C.非药物治疗能缓解患者咳嗽症状、改善生活质量及心理状态,弥补药物治疗的不足
D.非药物治疗后不再复发
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防护新冠,这些药物必备!

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防护新冠,这些药物必备!
新型冠状病毒疫情仍在全球范围内肆虐,尽管疫苗已经开始全球推广,但药物仍然是疫情期间防护和治疗的重要手段之一。现在就为大家介绍一些防护新冠的药物必备。
1. 洛匹那韦/利托那韦
洛匹那韦(Ritonavir)和利托那韦(Lopinavir)是两种用来治疗艾滋病的抗病毒药物,它们可以抑制HIV的繁殖,同时也可以抑制新型冠状病毒在人体内的繁殖,因此在新冠疫情期间,这两种药物也被广泛应用。研究表明,使用洛匹那韦/利托那韦可以减轻病情,降低死亡风险,但需要在医生的指导下使用,并且副作用较大。
2. 氯喹/羟氯喹
氯喹(Chloroquine)和羟氯喹(Hydroxychloroquine)是两种常用的抗疟疾药物,它们在新冠疫情期间也被用来防治疾病。研究表明,氯喹/羟氯喹可以抑制新型冠状病毒的繁殖,同时还可以减轻症状,但需要在医生的指导下使用,因为过量使用也会对身体造成严重的副作用。
3. 瑞德西韦
乙肝药品有哪些? 治疗乙肝药物有哪些?
乙肝药品有哪些?乙肝治疗的药物有以下几个,第1个就是控制乙肝病毒数量的,比如说抗病毒的药物阿德福韦酯,或者说恩替卡韦,第2个方面就是干扰素这一类的,也可以选择核苷酸类的药物,第3个方面就是控制病毒,保护肝脏细胞的保肝强肝药物,然后就是饮食生活习惯调整。
治疗乙肝药物有哪些?乙肝患者应该如何用药?有3点,建议乙肝患者多了解一些
乙肝,一种令人闻风丧胆的疾病,我国是乙肝大国,根据相关的数据,2018年总计全国新发病人数为122.59万人。
乙肝为什么这么可怕?乙肝主要是由乙型肝炎病毒(HBV)导致的,会令肝脏出现不同程度的炎症、坏死和肝纤维化。病情在后期的时候,会出现乏力、缺乏食欲、腹胀等症状。

而在治疗肝炎上,药物治疗是主流,一般来说主要用到肝保护药物、抗病毒药物以及调节免疫系统药物等等,如(欣复诺)阿德福韦酯胶囊便是一种用于治疗乙型肝炎病毒活动**和血清氨基酸转移酶升高的抗病毒药物。
配合医嘱,药物治疗需休息充足

配合医嘱,药物治疗需休息充足
当我们患病或者受伤的时候,往往需要医生的治疗。对于大多数疾病,药物治疗是其中的一个重要手段。然而,药物治疗不是万能的,我们需要配合医嘱,药物治疗需休息充足。下面,我们来详细了解一下这个问题。
休息对药物治疗的重要性药物治疗虽然可以有效地缓解疾病的症状,但是仍然需要我们的身体去承担药物的作用。而休息可以帮助我们的身体更好的吸收药物,加速药物的代谢和消除。尤其是对于一些需要肝脏代谢的药物,充分的休息可以帮助保护我们的肝脏,减轻肝脏的负担,从而更好地发挥药物治疗的作用。
舒缓压力,畅享健康:三环、镇静催眠剂及神经系统药物供选择!

改善脑供血,他汀药物助力!
脑供血
脑供血是指脑部血液循环,它是维持脑部正常生理功能的重要因素。当脑部供血不足时,会引起脑缺血和脑梗塞等疾病,严重危及生命。因此,如何改善脑供血,保持脑部健康,是我们需要关注的一个重要问题。
他汀药物他汀药物是一种降低血脂的药物,它可以降低血液中的胆固醇和甘油三酯含量,从而减少动脉粥样硬化等心血管疾病的发生。同时,他汀药物还可以改善脑部供血,保护神经细胞,预防脑卒中等疾病的发生。
锻炼身体适当的身体锻炼可以促进血液循环,提高心肺功能,增强体质。长期坚持适当的运动,可以有效地改善脑供血,保持脑部健康。建议选择适合自己的运动方式,如散步、慢跑、游泳等,每周至少进行3次,每次30分钟以上。
鹅蛋:神奇的自然药物!

鹅蛋:神奇的自然药物!
鹅蛋是一种独特的自然药物,它被广泛应用于中药材、保健品、食品等领域。鹅蛋的神奇之处在于其丰富的营养成分和药用价值。
营养成分鹅蛋中含有丰富的蛋白质、脂肪、碳水化合物、维生素A、维生素B1、B2、B6、维生素E、叶酸、钙、磷、铁、锌等营养成分。其中,蛋白质是人体必需的重要营养物质,鹅蛋中的蛋白质含量高达13.5%左右,而且蛋白质的种类也比较齐全,包括17种氨基酸,其中人体必需的8种氨基酸占比较高。
避免药物抑制器副作用,保护身体健康!

避免药物抑制器副作用,保护身体健康! 药物抑制器是什么?
药物抑制器是指能够阻止或降低特定酶或蛋白质的活性,进而影响药物的代谢、吸收、分布和排泄的药物。药物抑制器的使用可以增加药物的治疗效果,但同时也会增加药物的副作用和毒性,因此需要注意。常见的药物抑制器有西咪替丁、贝他受体阻滞剂、抗癌药物等。
如何避免药物抑制器的副作用?1. 了解药物的药物相互作用。在服用药物之前,需要详细了解药物的药物相互作用,特别是药物抑制器的作用。可以咨询医生或者药师,或者自行搜索相关的信息。
甲流来袭,这些药物你必须知道!
甲流简介
甲流是由H1N1型流感病毒引起的一种病毒性感冒,最早爆发于2009年,现在已经成为一种季节性流感。甲流的症状与普通流感相似,包括发热、咳嗽、喉咙疼痛、头痛、疲劳、肌肉疼痛和打喷嚏等。甲流的传播方式与普通流感相同,主要通过飞沫传播和接触传播。
药物治疗1. 奥司他韦
奥司他韦是一种抗病毒药物,可以用于治疗甲流病毒感染。它可以减轻症状,缩短病程,并减少并发症的发生。奥司他韦通常在感染后48小时内开始使用效果最好。
2. 阿司匹林
阿司匹林是一种常见的非甾体抗炎药,可以缓解甲流的症状,如发热、头痛和肌肉疼痛。但是,阿司匹林不适合儿童、青少年和孕妇使用,因为它可能导致Reye综合症。
3. 布洛芬
布洛芬也是一种非甾体抗炎药,可以缓解甲流的症状,如发热、头痛和肌肉疼痛。与阿司匹林不同,布洛芬可以用于儿童和青少年。
4. 手术口罩
药物流产后注意事项有哪些? 药物流产后注意什么?
药物流产后注意事项有哪些?
药物流产后患者一定要多注意休息,尤其是在刚流产之后一定要静养,不可以有大幅度的运动。患者还需要防止感染,尽量不要泡澡,在近期的一段时间之内是不可以有性生活的。药物流产是比较常见的一种流产方式,但是它相对于其他流产方式来说还是存在一定的危险的。
药物流产后注意什么?药物流产后,因流出较多血,身体比较虚弱,要注意休息,不要劳累,暂时不要干重活。要注意保暖,不要着凉。饮食上不要吃生冷辛辣刺激性食物,要多吃点营养丰富的食物,如肉蛋奶类等。流产后半个月内禁止盆浴。注意个人卫生,一个月内禁止性生活。
从海洋中发现新药物!奥妥珠单抗的发现之路

海洋中的新药物——奥妥珠单抗的发现之路
奥妥珠单抗(Otilimab)是一种新型的生物制剂,可以用于治疗类风湿性关节炎(RA)等自身免疫性疾病。这种药物的研发源于海洋中的蓝藻,是一种人工合成的单克隆抗体,可以有效地抑制免疫系统中的炎症反应,减轻疾病症状,提高治疗效果。
蓝藻蓝藻是一种生长在海洋和淡水环境中的藻类,是海洋生物多样性的重要组成部分。它们具有丰富的生物活性成分,包括多糖、蛋白质、酸类等,具有很强的生物活性。蓝藻中的多糖被认为是奥妥珠单抗的前体,是研制这种药物的关键原材料。
单克隆抗体单克隆抗体是一种针对特定抗原的免疫球蛋白,是人工合成的药物。它们可以精确地识别和结合目标分子,具有高度的特异性和亲和力。奥妥珠单抗是一种人工合成的单克隆抗体,可以选择性地结合IL-6受体,从而抑制IL-6信号通路,减轻炎症反应。