作者：龚胜兰 曹义 李晓欧 王刚
单位：四川大学华西医院呼吸与危重症医学科
引用本文: 龚胜兰, 曹义, 李晓欧, 等. 难治性慢性咳嗽的非药物治疗 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2023, 46(4) : 430-436. DOI: 10.3760/cma.j。cn112147-20220707-00576.
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摘要
难治性慢性咳嗽患者往往需要接受繁多的检查和经验性治疗，且治疗后患者症状仍易反复，常出现社会、心理问题。近年来，难治性慢性咳嗽的诊治受到了学者的广泛关注。神经调节剂可用于治疗难治性慢性咳嗽，但受到药物不良反应和有效性的限制，新型靶向药物又尚处于研发阶段。因此，非药物治疗方法逐渐受到关注，其疗效也在一些研究中得到证实。本文总结了难治性慢性咳嗽非药物治疗的相关术语描述、作用机制、组成内容、实施方法、效果评价以及未来研究方向，以期为难治性慢性咳嗽的综合诊治提供新的临床思路。慢性咳嗽是呼吸科患者就诊的常见症状之一，患病率为10%~12%，其中8.4%~26.0%为难治性慢性咳嗽（chronic refractory cough，CRC）［1, 2, 3, 4, 5］。CRC患者常年受慢性咳嗽的困扰，往往辗转于多家医院，接受多项检查，依赖各种止咳或抗炎药物，承受巨大的经济负担，日常生活受到严重影响。在治疗上，CRC的药物治疗存在超说明书使用及不良反应多，可能产生耐药性和成瘾性，缺乏标准治疗方案以及易复发等缺点，临床应用受到限制［6］。近年来，越来越多的研究开始探索CRC的非药物治疗。本文就CRC的非药物治疗手段进行整理及探讨，希望能为CRC的临床治疗提供一定的参考。
一、难治性慢性咳嗽的定义
目前，国际上使用了多种术语来描述CRC，如“难治性慢性咳嗽”“不明原因的慢性咳嗽”和“特发性咳嗽”等，这些术语有时可以互相替换，有时又存在一定的差异，这常常增加了临床诊治的难度，所以现在迫切需要统一的标准来定义这类咳嗽。美国胸科医师协会2016年的指南指出对于患有慢性咳嗽的成年患者，建议将持续时间超过8周，并且根据最佳实践指南评估后进行试验性治疗仍无法明确的咳嗽定义为不明原因的慢性咳嗽［7］。可分为3种情况：（1）无病因诊断的慢性咳嗽；（2）有诊断但难治性慢性咳嗽；（3）病因不明且难治性慢性咳嗽。而我国2021年的《中国难治性慢性咳嗽的诊断与治疗专家共识》定义CRC具有以下特征：（1）经过推荐的规范检查和治疗后，原因仍然不明的慢性咳嗽；（2）经过针对慢性咳嗽已知病因的经验性治疗，咳嗽仍不能缓解的慢性咳嗽；（3）部分有慢性咳嗽病因的检查证据，但治疗效果差，咳嗽持续的慢性咳嗽［6］。这类定义往往更多关注咳嗽的病因，而也有研究认为疾病只是咳嗽的触发因素而不是直接原因，咳嗽反射有其自身的神经调节通路，可以从咳嗽神经生理的角度来阐述慢性咳嗽［8］。2014年欧洲呼吸学会工作组提出“咳嗽高敏综合征（cough hypersensitivity syndrome，CHS）”是一种由因低水平的热刺激、机械或化学暴露而引发顽固性咳嗽的综合征，认为慢性咳嗽是由各种内部或外部刺激导致气道感觉神经元高敏引起的，而CRC是CHS的一种表型［9］。总之，针对这类慢性咳嗽，目前国际上并没有统一的术语，CRC已经越来越的被更多的文献和指南所采用，而咳嗽高敏综合征概念的提出又给CRC的诊治提供了新的思路。二、CRC的治疗
CRC的治疗方式分为药物治疗和非药物治疗。神经调节剂，如加巴喷丁或普瑞巴林，可改善CRC患者咳嗽症状，但这类药物用于治疗CRC属于超说明书使用，可导致乏力、嗜睡、头晕等神经系统的不良反应［6, 7］。此外，部分神经调节剂尚未确定标准治疗疗程，疗效也不明确，且停药后容易复发，部分还会导致患者出现耐药情况［6，10, 11］，这使其在临床应用中受到限制。止咳药物（如**、可待因）也可用于治疗CRC，但这类药物具有成瘾性，仅在其他药物治疗无效时短暂使用［6，10］。近年来，对咳嗽机制的深入研究扩大了潜在治疗靶点的范围，目前最有应用前景的是刚在日本获得批准上市的P2X3受体拮抗剂［12］。其他新型靶向药物研发不足，仍需要大量的临床试验进行验证。近年来，有研究表明非药物治疗能缓解患者咳嗽症状、改善生活质量及心理状态，弥补药物治疗的不足［13, 14, 15］。非药物干预措施正逐渐成为CRC治疗中的重要环节。（一）CRC非药物治疗的作用机制CRC的发病机制与咳嗽反射高敏性和声带矛盾运动（paradoxical vocal fold movement，PVFM）有关［16］。已有学者在CRC患者中观察到中脑活动的增强与慢性疼痛患者发生的活动相似，此外，还发现与抑制咳嗽有关的脑区激活水平降低，这说明CRC与咳嗽感觉输入的中枢放大和抑制咳嗽能力降低相关［8］。CRC患者外周和（或）中枢敏感性增高，对咳嗽诱因（辣椒素和烟雾）和非咳嗽诱因（冷空气、说话或大笑等）敏感性增加而容易引发咳嗽。CRC患者非药物治疗后咳嗽改善的机制尚不十分明确，可能与咳嗽反射敏感性降低、对咳嗽的自主控制增加、对咳嗽受体的刺激减少以及PVFM改善有关［17］。Ryan等［18］研究发现非药物治疗干预后患者的咳嗽敏感性降低，咳嗽的次数减少。这可能是因为通过喉保健减少了对咽喉部感觉神经的刺激，从而减少咳嗽冲动。咳嗽抑制技术可主动减少咳嗽的次数，从而减少咳嗽相关的气道损伤，最终降低咳嗽阈值和咳嗽敏感性。大脑皮层亦可有意识地发起咳嗽或抑制咳嗽［19, 20］。研究表明，有意识地抑制咳嗽可减少对咳嗽受体的刺激，降低刺激的强度，改变咳嗽受体的敏感性并使咳嗽反射脱敏，从而提高咳嗽阈值［14］。CRC非药物治疗通过教育和心理辅导，加强患者对自己病情的了解，增强对干预目的、反复咳嗽的不良危害以及主动抑制咳嗽必要性的认知，减少对咳嗽的关注，主动抑制咳嗽冲动，从而减少咳嗽，提高咳嗽阈值。研究发现约40%的CRC患者存在PVFM［21, 22］。PVFM又称为诱导性喉梗阻，指在吸气时声带不自主和周期性地内收，导致气流限制，出现吸气相呼吸困难和喉咙紧张的症状［23］。言语治疗已成为PVFM主要治疗手段，其中喉部放松呼吸可以放松喉部、颈部和肩部肌肉，增加腹部运动并减少上胸部运动，可改善PVFM患者呼气期间声带内收肌活动［23］。Ryan等［24］的研究中PVFM患者接受言语治疗后胸外气道高反应性和声带反常运动都得到了改善，且咳嗽反射敏感性改善程度与胸外气道高反应性具有相关性。因此，非药物治疗后PVFM改善可能是其治疗有效的潜在机制之一。（二）CRC非药物治疗的术语及内容组成CRC非药物治疗相关专业术语的描述在国外研究中尚未统一，这与不同的国家及研究中非药物治疗由不同的医务人员实施有关。在一些研究中CRC的非药物治疗是由物理治疗师实施，一些研究中是由言语治疗师实施，部分内容还需要心理学家和呼吸科医生的参与［15，25］。不同领域医务人员的着重点不同，言语治疗师更注重声音相关评估和喉保健，而呼吸科医生更注重呼吸训练。非药物治疗术语的不统一也与其发展以及研究人员对其认知不断加强有关，目前国际上常用的术语及内容见表1。不同研究的方案采用了不同的术语，具体内容和实施也存在一定差异。这限制了实施者临床工作的开展，并增加了各方案实施结果的不确定性。虽然目前CRC非药物治疗的内容大致一致，但尚无法确定最佳的方案以及治疗疗程，还需要进一步研究。CRC非药物治疗标准化的术语、方案和疗程的制定，已成为众多学者关注的焦点。
参考文献（略）
问答题（单选题）
1.下列哪项可用于客观评价咳嗽频率（）
A.莱斯特咳嗽问卷
B.咳嗽视觉模拟量表
C.莱斯特咳嗽监测仪
D.辣椒素咳嗽反射敏感性试验
2.下列关于CRC的非药物治疗说法不正确的是（）
A.我们应该告知患者通过非药物治疗，我们可以完全去除咳嗽
B.喉部保健可以减少对咽喉部的刺激从而缓解咳嗽
C.患者应学会识别咳嗽的诱因并主动避免
D.应对患者提供心理辅导，帮助患者树立信心
3.难治性慢性咳嗽也常用其他术语描述除了（）
A.不明原因的慢性咳嗽
B.亚急性咳嗽
C.特发性咳嗽
D.咳嗽高敏综合征
4.非药物治疗后CRC患者咳嗽好转不与（）有关
A.咳嗽反射敏感性降低
B.对咳嗽的自主控制增加
C.对咳嗽受体的刺激增加
D.PVFM改善
5.下列关于CRC非药物治疗说法错误的是（）
A.干预应至少进行3~4次
B.在不同的研究中，方案的具体内容可能不同，无法制定统一的非药物治疗方案
C.非药物治疗能缓解患者咳嗽症状、改善生活质量及心理状态，弥补药物治疗的不足
D.非药物治疗后不再复发
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什么是LD50？
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怎样计算戊巴比妥钠ld50？
1.实验法
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2.经验法
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3.计算机辅助预测技术
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肝癌有救！这些治疗药物帮助您重拾健康！
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肝癌是一种常见的恶性肿瘤，常常难以早期发现和治疗。然而，随着科技的不断进步，许多肝癌患者有了新的希望。下面介绍几种常见的肝癌治疗药物，帮助您重拾健康。
1.索拉非尼索拉非尼是一种常见的靶向药物，常用于晚期肝癌的治疗。它的作用是抑制肿瘤细胞增殖和血管生成，从而减缓肿瘤的生长速度。索拉非尼的副作用相对较小，一般包括口干、恶心、疲劳、皮疹等，但是对于肝功不好的患者，需要谨慎使用。
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解密药物过敏，避免症状纠缠！
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药物过敏是指人体对某些药物成分或以药物为载体的化学物质发生异常免疫反应所引起的一系列症状。药物过敏的症状十分复杂，包括皮肤过敏、呼吸系统过敏、消化系统过敏等。接下来，我们来了解一下药物过敏的预防措施和应对方法。
药物过敏的预防措施首先，药物过敏的发生和剂量、频度、使用方式和个体因素等均有关系。应该在医生的指导下使用药物，避免自行从网上或药店购买。如果您已经发生过药物过敏，一定要在用药前告诉医生，避免再次使用受伤害的药品。同时，避免同时使用多种药品，以免引发过敏反应。
其次，药物过敏与个体因素有关。家族史、过敏史、年龄、性别、季节等因素都与药物过敏有关系。如果您有药物过敏家族史或个人过敏史，应该告知医生，医生将会为您选择更合适的药物。此外，药物敏感反应与免疫状态有关，因此保持良好的健康状态和饮食、作息规律对预防药物过敏也有帮助。
药物过敏的应对方法如果出现药物过敏症状，则应及时停药，避免再次使用受伤害的药品。如果症状比较轻微，可以口服抗过敏药物，如扑尔敏、氯雷他定等。如果症状较重，应及时就医，根据病情进行治疗。
肾错构瘤如何治疗:专家详解手术和药物两种方法
肾错构瘤的治疗方法有哪些？
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目前，在医学领域中，针对肾错构瘤所能采用的治疗方法主要包括手术切除、放射治疗和化学治疗等。以下将分别介绍各种治疗方式及其优缺点：
1.手术切除
手术切除是目前对于大部分患者来说最为可行且有效的一种治疗方案。其中最简单明了且同时风险最低的方法为局限性手术切除（partialnephrectomy）。该技术通过移除包括肿块在内、周围正常组织与器官间隙相应部分即可安全地完成。
尽管局限性手术切除已证实能够保持良好生存率，并避免需接受更加复杂、更加全面的肾脏切除手术，但是此方**增加肿瘤复发的风险。
2.放射治疗
长囊肿型的痘痘，是用什么药物进行祛除的呢？ 囊肿痘痘怎么催熟？
长囊肿型的痘痘，是用什么药物进行祛除的呢？
不要涂抹刺激性的化妆品，可以使用温水的方法来洗脸，也可以使用硫磺皂来清洗，保持局部的卫生清洁干燥，考虑患者可能是因为炎症或者内分泌失调的原因造成的，也跟皮脂腺分泌旺盛有很大的关系，患者可以使用连翘败毒丸和清热暗疮丸的药物来进行治疗，效果也是非常明显的。
囊肿痘痘怎么催熟？是不能催熟的，也不要用手去挤压或者过度的去摩擦，可以让其自行的吸收，等到破溃之后，一般情况下会流出带血的脓液，但是大部分的囊肿，都是属于良性的病情，很少会出现恶变，在这种时候也要到正规医院做进一步的检查，看一下囊肿的大小，如果超过了一厘米，也要尽快的采取手术的方法来切除治疗。
轻松顺畅，了解药物引产全流程！
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药物引产是一种早期终止怀孕的方法，也是目前非常流行的一种避孕方式。药物引产的全流程包括哪些步骤？了解这些步骤可以帮助女性更好地进行药物引产。本文将为您讲解药物引产的全流程。
药物引产的准备工作在进行药物引产前，女性需要进行一些准备工作。首先，女性需要对自己的怀孕进行确认，可以通过验孕棒或者妇科检查等方式进行。其次，女性需要确认自己是在怀孕的早期进行药物引产，通常是在怀孕8周内。最后，女性需要考虑药物引产的副作用和风险，做好心理准备。
药物引产的药物药物引产需要用到两种药物，分别是米非司酮和贝特妥。这两种药物可以在医院或者妇幼保健院的指导下使用。女性需要按照医生的指导，按时服用药物，以达到药物引产的效果。
白肺困扰？试试这些药物，让你轻松摆脱！
白肺
白肺是一种比较常见的呼吸系统疾病，其症状包括咳嗽、咳痰、呼吸困难等，严重时会导致肺功能不全。这种疾病的主要原因是炎症和感染，常见于吸烟者和长期暴露在有害环境中的人。
药物治疗药物治疗是白肺的主要治疗方式之一，以下是几种常用的药物：
1. 抗生素：白肺常常由细菌感染引起，抗生素可以有效地杀死病菌，缓解炎症和感染。
2. 支气管扩张剂：这类药物可以扩张支气管，减轻呼吸困难和咳嗽等症状。
3. 糖皮质激素：这类药物可以减轻炎症反应，缓解呼吸道症状。
4. 粘液溶解剂：这类药物可以帮助分解和清除肺部积聚的黏液，缓解咳嗽和呼吸困难。
生活方式改善除了药物治疗，一些生活方式的改善也可以帮助缓解白肺症状，以下是一些常见的建议：
1. 戒烟：吸烟是白肺的主要风险因素之一，戒烟可以有效地预防和治疗白肺。
2. 避免有害环境：长期暴露在有害环境中也会增加患白肺的风险，尽量避免这些环境。
警惕！米诺地尔药物或导致肝脏受损！
米诺地尔药物会导致肝脏受损
米诺地尔是一种治疗痤疮和脱发的药物，已经被广泛应用于临床实践中。然而，最近的研究表明，长期使用米诺地尔可能会导致肝脏受损，这需要引起医生和患者的高度警惕。
肝脏受损的症状肝脏是我们身体中最重要的器官之一，它负责分解和排除我们身体中的毒素。当肝脏受损时，会出现以下症状：
1. 肝区疼痛和不适感
2. 黄疸
3. 恶心和呕吐
4. 腹部肿胀和水肿
5. 疲劳和乏力感
如果您出现了以上症状，请及时就医。
米诺地尔导致肝脏受损的原因米诺地尔被认为是一种安全的药物，但它也有一些副作用。据研究表明，长期使用米诺地尔可能会导致肝脏受损的原因是其主要成分米诺地尔二甲酰胺（MMA）被代谢为米诺地尔硫酸盐（MMS），MMS会加速肝细胞死亡，从而导致肝脏受损。
如何预防肝脏受损1. 不滥用药物：避免长期滥用药物，特别是对肝脏有影响的药物。
心梗治疗方法大揭秘:常用药物和手术介入有哪些
心梗治疗方法
心梗是一种急性心脏病，是由于冠状动脉阻塞导致的心肌缺血和坏死所引起的。这种情况需要及时进行治疗，以避免危及生命。本文将介绍几种常用的治疗方法。
1.药物治疗
药物治疗是最常见、最基础也最有效的方法之一。在早期发现心肌缺血并且没有出现明显损伤之前给予抗栓、解散血栓等药物可迅速地恢复供血，防止不必要的依赖与后遗症。
通常使用到以下两类药品：
-抑制血小板聚集：如阿司匹林、氯吡格雷等。
-溶解血栓：如尿激酶、重组人型纤溶酶原激活剂（rtPA）等。
2.冠脉造影术
对于有严重诊断需求或者无法确定是否存在完全闭塞而经口服多普勒超声探查未能确诊者应立即行冠脉造影检查，并随即进行介入手术（PCI）或冠状动脉搭桥术（CABG），这样可以把血栓快速清除，恢复血管通畅。
3.心肌梗塞手术