作者：龚胜兰 曹义 李晓欧 王刚
单位：四川大学华西医院呼吸与危重症医学科
引用本文: 龚胜兰, 曹义, 李晓欧, 等. 难治性慢性咳嗽的非药物治疗 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2023, 46(4) : 430-436. DOI: 10.3760/cma.j。cn112147-20220707-00576.
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摘要
难治性慢性咳嗽患者往往需要接受繁多的检查和经验性治疗，且治疗后患者症状仍易反复，常出现社会、心理问题。近年来，难治性慢性咳嗽的诊治受到了学者的广泛关注。神经调节剂可用于治疗难治性慢性咳嗽，但受到药物不良反应和有效性的限制，新型靶向药物又尚处于研发阶段。因此，非药物治疗方法逐渐受到关注，其疗效也在一些研究中得到证实。本文总结了难治性慢性咳嗽非药物治疗的相关术语描述、作用机制、组成内容、实施方法、效果评价以及未来研究方向，以期为难治性慢性咳嗽的综合诊治提供新的临床思路。慢性咳嗽是呼吸科患者就诊的常见症状之一，患病率为10%~12%，其中8.4%~26.0%为难治性慢性咳嗽（chronic refractory cough，CRC）［1, 2, 3, 4, 5］。CRC患者常年受慢性咳嗽的困扰，往往辗转于多家医院，接受多项检查，依赖各种止咳或抗炎药物，承受巨大的经济负担，日常生活受到严重影响。在治疗上，CRC的药物治疗存在超说明书使用及不良反应多，可能产生耐药性和成瘾性，缺乏标准治疗方案以及易复发等缺点，临床应用受到限制［6］。近年来，越来越多的研究开始探索CRC的非药物治疗。本文就CRC的非药物治疗手段进行整理及探讨，希望能为CRC的临床治疗提供一定的参考。
一、难治性慢性咳嗽的定义
目前，国际上使用了多种术语来描述CRC，如“难治性慢性咳嗽”“不明原因的慢性咳嗽”和“特发性咳嗽”等，这些术语有时可以互相替换，有时又存在一定的差异，这常常增加了临床诊治的难度，所以现在迫切需要统一的标准来定义这类咳嗽。美国胸科医师协会2016年的指南指出对于患有慢性咳嗽的成年患者，建议将持续时间超过8周，并且根据最佳实践指南评估后进行试验性治疗仍无法明确的咳嗽定义为不明原因的慢性咳嗽［7］。可分为3种情况：（1）无病因诊断的慢性咳嗽；（2）有诊断但难治性慢性咳嗽；（3）病因不明且难治性慢性咳嗽。而我国2021年的《中国难治性慢性咳嗽的诊断与治疗专家共识》定义CRC具有以下特征：（1）经过推荐的规范检查和治疗后，原因仍然不明的慢性咳嗽；（2）经过针对慢性咳嗽已知病因的经验性治疗，咳嗽仍不能缓解的慢性咳嗽；（3）部分有慢性咳嗽病因的检查证据，但治疗效果差，咳嗽持续的慢性咳嗽［6］。这类定义往往更多关注咳嗽的病因，而也有研究认为疾病只是咳嗽的触发因素而不是直接原因，咳嗽反射有其自身的神经调节通路，可以从咳嗽神经生理的角度来阐述慢性咳嗽［8］。2014年欧洲呼吸学会工作组提出“咳嗽高敏综合征（cough hypersensitivity syndrome，CHS）”是一种由因低水平的热刺激、机械或化学暴露而引发顽固性咳嗽的综合征，认为慢性咳嗽是由各种内部或外部刺激导致气道感觉神经元高敏引起的，而CRC是CHS的一种表型［9］。总之，针对这类慢性咳嗽，目前国际上并没有统一的术语，CRC已经越来越的被更多的文献和指南所采用，而咳嗽高敏综合征概念的提出又给CRC的诊治提供了新的思路。二、CRC的治疗
CRC的治疗方式分为药物治疗和非药物治疗。神经调节剂，如加巴喷丁或普瑞巴林，可改善CRC患者咳嗽症状，但这类药物用于治疗CRC属于超说明书使用，可导致乏力、嗜睡、头晕等神经系统的不良反应［6, 7］。此外，部分神经调节剂尚未确定标准治疗疗程，疗效也不明确，且停药后容易复发，部分还会导致患者出现耐药情况［6，10, 11］，这使其在临床应用中受到限制。止咳药物（如**、可待因）也可用于治疗CRC，但这类药物具有成瘾性，仅在其他药物治疗无效时短暂使用［6，10］。近年来，对咳嗽机制的深入研究扩大了潜在治疗靶点的范围，目前最有应用前景的是刚在日本获得批准上市的P2X3受体拮抗剂［12］。其他新型靶向药物研发不足，仍需要大量的临床试验进行验证。近年来，有研究表明非药物治疗能缓解患者咳嗽症状、改善生活质量及心理状态，弥补药物治疗的不足［13, 14, 15］。非药物干预措施正逐渐成为CRC治疗中的重要环节。（一）CRC非药物治疗的作用机制CRC的发病机制与咳嗽反射高敏性和声带矛盾运动（paradoxical vocal fold movement，PVFM）有关［16］。已有学者在CRC患者中观察到中脑活动的增强与慢性疼痛患者发生的活动相似，此外，还发现与抑制咳嗽有关的脑区激活水平降低，这说明CRC与咳嗽感觉输入的中枢放大和抑制咳嗽能力降低相关［8］。CRC患者外周和（或）中枢敏感性增高，对咳嗽诱因（辣椒素和烟雾）和非咳嗽诱因（冷空气、说话或大笑等）敏感性增加而容易引发咳嗽。CRC患者非药物治疗后咳嗽改善的机制尚不十分明确，可能与咳嗽反射敏感性降低、对咳嗽的自主控制增加、对咳嗽受体的刺激减少以及PVFM改善有关［17］。Ryan等［18］研究发现非药物治疗干预后患者的咳嗽敏感性降低，咳嗽的次数减少。这可能是因为通过喉保健减少了对咽喉部感觉神经的刺激，从而减少咳嗽冲动。咳嗽抑制技术可主动减少咳嗽的次数，从而减少咳嗽相关的气道损伤，最终降低咳嗽阈值和咳嗽敏感性。大脑皮层亦可有意识地发起咳嗽或抑制咳嗽［19, 20］。研究表明，有意识地抑制咳嗽可减少对咳嗽受体的刺激，降低刺激的强度，改变咳嗽受体的敏感性并使咳嗽反射脱敏，从而提高咳嗽阈值［14］。CRC非药物治疗通过教育和心理辅导，加强患者对自己病情的了解，增强对干预目的、反复咳嗽的不良危害以及主动抑制咳嗽必要性的认知，减少对咳嗽的关注，主动抑制咳嗽冲动，从而减少咳嗽，提高咳嗽阈值。研究发现约40%的CRC患者存在PVFM［21, 22］。PVFM又称为诱导性喉梗阻，指在吸气时声带不自主和周期性地内收，导致气流限制，出现吸气相呼吸困难和喉咙紧张的症状［23］。言语治疗已成为PVFM主要治疗手段，其中喉部放松呼吸可以放松喉部、颈部和肩部肌肉，增加腹部运动并减少上胸部运动，可改善PVFM患者呼气期间声带内收肌活动［23］。Ryan等［24］的研究中PVFM患者接受言语治疗后胸外气道高反应性和声带反常运动都得到了改善，且咳嗽反射敏感性改善程度与胸外气道高反应性具有相关性。因此，非药物治疗后PVFM改善可能是其治疗有效的潜在机制之一。（二）CRC非药物治疗的术语及内容组成CRC非药物治疗相关专业术语的描述在国外研究中尚未统一，这与不同的国家及研究中非药物治疗由不同的医务人员实施有关。在一些研究中CRC的非药物治疗是由物理治疗师实施，一些研究中是由言语治疗师实施，部分内容还需要心理学家和呼吸科医生的参与［15，25］。不同领域医务人员的着重点不同，言语治疗师更注重声音相关评估和喉保健，而呼吸科医生更注重呼吸训练。非药物治疗术语的不统一也与其发展以及研究人员对其认知不断加强有关，目前国际上常用的术语及内容见表1。不同研究的方案采用了不同的术语，具体内容和实施也存在一定差异。这限制了实施者临床工作的开展，并增加了各方案实施结果的不确定性。虽然目前CRC非药物治疗的内容大致一致，但尚无法确定最佳的方案以及治疗疗程，还需要进一步研究。CRC非药物治疗标准化的术语、方案和疗程的制定，已成为众多学者关注的焦点。
参考文献（略）
问答题（单选题）
1.下列哪项可用于客观评价咳嗽频率（）
A.莱斯特咳嗽问卷
B.咳嗽视觉模拟量表
C.莱斯特咳嗽监测仪
D.辣椒素咳嗽反射敏感性试验
2.下列关于CRC的非药物治疗说法不正确的是（）
A.我们应该告知患者通过非药物治疗，我们可以完全去除咳嗽
B.喉部保健可以减少对咽喉部的刺激从而缓解咳嗽
C.患者应学会识别咳嗽的诱因并主动避免
D.应对患者提供心理辅导，帮助患者树立信心
3.难治性慢性咳嗽也常用其他术语描述除了（）
A.不明原因的慢性咳嗽
B.亚急性咳嗽
C.特发性咳嗽
D.咳嗽高敏综合征
4.非药物治疗后CRC患者咳嗽好转不与（）有关
A.咳嗽反射敏感性降低
B.对咳嗽的自主控制增加
C.对咳嗽受体的刺激增加
D.PVFM改善
5.下列关于CRC非药物治疗说法错误的是（）
A.干预应至少进行3~4次
B.在不同的研究中，方案的具体内容可能不同，无法制定统一的非药物治疗方案
C.非药物治疗能缓解患者咳嗽症状、改善生活质量及心理状态，弥补药物治疗的不足
D.非药物治疗后不再复发
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在采取任何措施之前，请务必咨询专业医生，并在遵照医嘱的情况下采取相应措施，以达到快速有效地降低眼压的效果。
活细胞药物：创新医学的未来之路
细胞药物：创新医学的未来之路
随着科技的不断进步，医学领域也在不断发展，特别是在细胞治疗领域方面。细胞药物是一种新型药物，它可以通过改变人体内部的细胞功能来治疗疾病。它是一种非常有前景的治疗方法，因为它可以通过改变人体的细胞功能来治疗疾病，而不是仅仅通过药物来控制疾病症状。
干细胞干细胞是一种特殊的细胞，它可以分化为各种类型的细胞，包括肌肉细胞、骨骼细胞、神经细胞等等。干细胞可以用于治疗各种疾病，例如白血病、帕金森病、糖尿病等等。干细胞的使用还面临着一些伦理问题，但是随着技术的不断进步，这些问题将会逐渐得到解决。
基因编辑基因编辑是一种新型的治疗方法，它可以通过修改人体内的基因来治疗疾病。基因编辑技术可以用于治疗各种疾病，例如白血病、遗传性疾病等等。基因编辑技术的使用还面临着一些伦理问题，但是随着技术的不断进步，这些问题将会逐渐得到解决。
药物流产，伤害身体！
[关键词头]药物流产的副作用有哪些？[关键词尾]药物流产会对女性身体造成哪些伤害？
药物流产是一种通过口服药物来终止怀孕的方法，虽然相比传统的手术流产风险更小，但仍然会对女性身体造成一定的伤害。
首先，药物流产可能导致出血量过多或过少，严重时可能需要手术干预。其次，药物流产可能会导致感染和炎症，出现下腹部疼痛、发热、异常分泌物等症状。同时，药物流产还可能导致子宫壁受损，增加了以后再次怀孕的风险。最后，药物流产可能会引发荷尔蒙失衡，对女性生殖系统造成长期损害。
药物流产后应该如何注意身体恢复？药物流产后需要注意科学恢复身体，以避免不必要的损害和疾病。首先，要避免性生活、洗澡、游泳等活动，以避免引起感染和出血。其次，应当适当休息，避免剧烈运动和长时间站立。还应该避免饮食过重和刺激性食物，以免引起不适。最后，建议对生殖系统进行检查，以便及时了解身体恢复情况。
小心！a型不良反应，药物副作用不可忽视！
药物副作用
随着现代医学的不断发展，药物的应用越来越广泛。虽然药物可以治疗疾病，但是药物副作用也是不可忽视的问题。药物副作用是指药物在治疗疾病的同时，对人体造成的不良影响。其中，a型不良反应是最常见的药物副作用之一。
a型不良反应a型不良反应是指药物在治疗疾病的过程中，对人体生理功能的直接影响。这种不良反应通常是剂量相关的，即药物剂量越大，不良反应的严重程度越高。常见的a型不良反应包括头痛、恶心、呕吐、皮疹等。
药物副作用的分类除了a型不良反应，药物副作用还可以分为b型不良反应和c型不良反应。b型不良反应是指药物对人体免疫系统的影响，常见的包括过敏反应等。c型不良反应是指药物对人体代谢的影响，常见的包括肝损伤、肾损伤等。
如何预防药物副作用预防药物副作用的关键是合理用药。患者应该在医生的指导下使用药物，按照医嘱用药，不要随意更改药物的剂量和使用方法。此外，患者应该注意药物的保质期，不要使用过期药物。
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什么是零度冻疮？零度冻疮是一种由于长时间暴露在低温环境中引起的疾病，主要影响手指、脚趾、耳朵和鼻子等身体的末梢部位。症状包括疼痛、肿胀、皮肤变色、疱疹和水肿等。如果不及时治疗，它还可能引起溃疡和感染。
最佳的治疗药物是什么？在治疗零度冻疮方面，最佳的药物是一种被称为"复方醋酸****乳膏"的药物。这种药物包含了醋酸****和新霉素，这两种成分都有助于减轻炎症和杀菌。使用这种药膏时，患处要干燥清洁，然后将药膏涂抹在患处。一般来说，症状会迅速缓解，痊愈速度也会明显加快。
花粉是什么药物,有么作用？ 花粉到底有没有营养价值？
花粉是什么药物，有么作用？
中药花粉的功效与作用是不容小视的，之所以被广泛应用，就是因为中药花粉有着很强大的功效与作用，如有着降火、润燥、止渴、排脓、消肿以及生津等功效，并且还有着一定的抑制肿瘤细胞、抗病毒以及提高身体免疫力等作用。
花粉到底有没有营养价值？花粉有很大的营养价值。花粉中富含多种氨基酸、维生素A、维生素C、维生素E、活性物质以及微量元素硒、磷脂、核酸等成分。
花粉能促进免疫器官的发育；阻止免疫抑制剂对免疫器官的损害；加速抗体的产生和延缓抗体的消失；促进T淋巴细胞和巨噬细胞的增加，并能提高巨噬细胞的吞噬能力，从而全面提高机体的免疫功能。
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DC药物水膜的使用方法有哪些那么如何正确使用DC药物水膜呢？
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药物筛选流程图:药物筛选方法与实践pdf
药物筛选
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