作者：龚胜兰 曹义 李晓欧 王刚
单位：四川大学华西医院呼吸与危重症医学科
引用本文: 龚胜兰, 曹义, 李晓欧, 等. 难治性慢性咳嗽的非药物治疗 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2023, 46(4) : 430-436. DOI: 10.3760/cma.j。cn112147-20220707-00576.
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摘要
难治性慢性咳嗽患者往往需要接受繁多的检查和经验性治疗，且治疗后患者症状仍易反复，常出现社会、心理问题。近年来，难治性慢性咳嗽的诊治受到了学者的广泛关注。神经调节剂可用于治疗难治性慢性咳嗽，但受到药物不良反应和有效性的限制，新型靶向药物又尚处于研发阶段。因此，非药物治疗方法逐渐受到关注，其疗效也在一些研究中得到证实。本文总结了难治性慢性咳嗽非药物治疗的相关术语描述、作用机制、组成内容、实施方法、效果评价以及未来研究方向，以期为难治性慢性咳嗽的综合诊治提供新的临床思路。慢性咳嗽是呼吸科患者就诊的常见症状之一，患病率为10%~12%，其中8.4%~26.0%为难治性慢性咳嗽（chronic refractory cough，CRC）［1, 2, 3, 4, 5］。CRC患者常年受慢性咳嗽的困扰，往往辗转于多家医院，接受多项检查，依赖各种止咳或抗炎药物，承受巨大的经济负担，日常生活受到严重影响。在治疗上，CRC的药物治疗存在超说明书使用及不良反应多，可能产生耐药性和成瘾性，缺乏标准治疗方案以及易复发等缺点，临床应用受到限制［6］。近年来，越来越多的研究开始探索CRC的非药物治疗。本文就CRC的非药物治疗手段进行整理及探讨，希望能为CRC的临床治疗提供一定的参考。
一、难治性慢性咳嗽的定义
目前，国际上使用了多种术语来描述CRC，如“难治性慢性咳嗽”“不明原因的慢性咳嗽”和“特发性咳嗽”等，这些术语有时可以互相替换，有时又存在一定的差异，这常常增加了临床诊治的难度，所以现在迫切需要统一的标准来定义这类咳嗽。美国胸科医师协会2016年的指南指出对于患有慢性咳嗽的成年患者，建议将持续时间超过8周，并且根据最佳实践指南评估后进行试验性治疗仍无法明确的咳嗽定义为不明原因的慢性咳嗽［7］。可分为3种情况：（1）无病因诊断的慢性咳嗽；（2）有诊断但难治性慢性咳嗽；（3）病因不明且难治性慢性咳嗽。而我国2021年的《中国难治性慢性咳嗽的诊断与治疗专家共识》定义CRC具有以下特征：（1）经过推荐的规范检查和治疗后，原因仍然不明的慢性咳嗽；（2）经过针对慢性咳嗽已知病因的经验性治疗，咳嗽仍不能缓解的慢性咳嗽；（3）部分有慢性咳嗽病因的检查证据，但治疗效果差，咳嗽持续的慢性咳嗽［6］。这类定义往往更多关注咳嗽的病因，而也有研究认为疾病只是咳嗽的触发因素而不是直接原因，咳嗽反射有其自身的神经调节通路，可以从咳嗽神经生理的角度来阐述慢性咳嗽［8］。2014年欧洲呼吸学会工作组提出“咳嗽高敏综合征（cough hypersensitivity syndrome，CHS）”是一种由因低水平的热刺激、机械或化学暴露而引发顽固性咳嗽的综合征，认为慢性咳嗽是由各种内部或外部刺激导致气道感觉神经元高敏引起的，而CRC是CHS的一种表型［9］。总之，针对这类慢性咳嗽，目前国际上并没有统一的术语，CRC已经越来越的被更多的文献和指南所采用，而咳嗽高敏综合征概念的提出又给CRC的诊治提供了新的思路。二、CRC的治疗
CRC的治疗方式分为药物治疗和非药物治疗。神经调节剂，如加巴喷丁或普瑞巴林，可改善CRC患者咳嗽症状，但这类药物用于治疗CRC属于超说明书使用，可导致乏力、嗜睡、头晕等神经系统的不良反应［6, 7］。此外，部分神经调节剂尚未确定标准治疗疗程，疗效也不明确，且停药后容易复发，部分还会导致患者出现耐药情况［6，10, 11］，这使其在临床应用中受到限制。止咳药物（如**、可待因）也可用于治疗CRC，但这类药物具有成瘾性，仅在其他药物治疗无效时短暂使用［6，10］。近年来，对咳嗽机制的深入研究扩大了潜在治疗靶点的范围，目前最有应用前景的是刚在日本获得批准上市的P2X3受体拮抗剂［12］。其他新型靶向药物研发不足，仍需要大量的临床试验进行验证。近年来，有研究表明非药物治疗能缓解患者咳嗽症状、改善生活质量及心理状态，弥补药物治疗的不足［13, 14, 15］。非药物干预措施正逐渐成为CRC治疗中的重要环节。（一）CRC非药物治疗的作用机制CRC的发病机制与咳嗽反射高敏性和声带矛盾运动（paradoxical vocal fold movement，PVFM）有关［16］。已有学者在CRC患者中观察到中脑活动的增强与慢性疼痛患者发生的活动相似，此外，还发现与抑制咳嗽有关的脑区激活水平降低，这说明CRC与咳嗽感觉输入的中枢放大和抑制咳嗽能力降低相关［8］。CRC患者外周和（或）中枢敏感性增高，对咳嗽诱因（辣椒素和烟雾）和非咳嗽诱因（冷空气、说话或大笑等）敏感性增加而容易引发咳嗽。CRC患者非药物治疗后咳嗽改善的机制尚不十分明确，可能与咳嗽反射敏感性降低、对咳嗽的自主控制增加、对咳嗽受体的刺激减少以及PVFM改善有关［17］。Ryan等［18］研究发现非药物治疗干预后患者的咳嗽敏感性降低，咳嗽的次数减少。这可能是因为通过喉保健减少了对咽喉部感觉神经的刺激，从而减少咳嗽冲动。咳嗽抑制技术可主动减少咳嗽的次数，从而减少咳嗽相关的气道损伤，最终降低咳嗽阈值和咳嗽敏感性。大脑皮层亦可有意识地发起咳嗽或抑制咳嗽［19, 20］。研究表明，有意识地抑制咳嗽可减少对咳嗽受体的刺激，降低刺激的强度，改变咳嗽受体的敏感性并使咳嗽反射脱敏，从而提高咳嗽阈值［14］。CRC非药物治疗通过教育和心理辅导，加强患者对自己病情的了解，增强对干预目的、反复咳嗽的不良危害以及主动抑制咳嗽必要性的认知，减少对咳嗽的关注，主动抑制咳嗽冲动，从而减少咳嗽，提高咳嗽阈值。研究发现约40%的CRC患者存在PVFM［21, 22］。PVFM又称为诱导性喉梗阻，指在吸气时声带不自主和周期性地内收，导致气流限制，出现吸气相呼吸困难和喉咙紧张的症状［23］。言语治疗已成为PVFM主要治疗手段，其中喉部放松呼吸可以放松喉部、颈部和肩部肌肉，增加腹部运动并减少上胸部运动，可改善PVFM患者呼气期间声带内收肌活动［23］。Ryan等［24］的研究中PVFM患者接受言语治疗后胸外气道高反应性和声带反常运动都得到了改善，且咳嗽反射敏感性改善程度与胸外气道高反应性具有相关性。因此，非药物治疗后PVFM改善可能是其治疗有效的潜在机制之一。（二）CRC非药物治疗的术语及内容组成CRC非药物治疗相关专业术语的描述在国外研究中尚未统一，这与不同的国家及研究中非药物治疗由不同的医务人员实施有关。在一些研究中CRC的非药物治疗是由物理治疗师实施，一些研究中是由言语治疗师实施，部分内容还需要心理学家和呼吸科医生的参与［15，25］。不同领域医务人员的着重点不同，言语治疗师更注重声音相关评估和喉保健，而呼吸科医生更注重呼吸训练。非药物治疗术语的不统一也与其发展以及研究人员对其认知不断加强有关，目前国际上常用的术语及内容见表1。不同研究的方案采用了不同的术语，具体内容和实施也存在一定差异。这限制了实施者临床工作的开展，并增加了各方案实施结果的不确定性。虽然目前CRC非药物治疗的内容大致一致，但尚无法确定最佳的方案以及治疗疗程，还需要进一步研究。CRC非药物治疗标准化的术语、方案和疗程的制定，已成为众多学者关注的焦点。
参考文献（略）
问答题（单选题）
1.下列哪项可用于客观评价咳嗽频率（）
A.莱斯特咳嗽问卷
B.咳嗽视觉模拟量表
C.莱斯特咳嗽监测仪
D.辣椒素咳嗽反射敏感性试验
2.下列关于CRC的非药物治疗说法不正确的是（）
A.我们应该告知患者通过非药物治疗，我们可以完全去除咳嗽
B.喉部保健可以减少对咽喉部的刺激从而缓解咳嗽
C.患者应学会识别咳嗽的诱因并主动避免
D.应对患者提供心理辅导，帮助患者树立信心
3.难治性慢性咳嗽也常用其他术语描述除了（）
A.不明原因的慢性咳嗽
B.亚急性咳嗽
C.特发性咳嗽
D.咳嗽高敏综合征
4.非药物治疗后CRC患者咳嗽好转不与（）有关
A.咳嗽反射敏感性降低
B.对咳嗽的自主控制增加
C.对咳嗽受体的刺激增加
D.PVFM改善
5.下列关于CRC非药物治疗说法错误的是（）
A.干预应至少进行3~4次
B.在不同的研究中，方案的具体内容可能不同，无法制定统一的非药物治疗方案
C.非药物治疗能缓解患者咳嗽症状、改善生活质量及心理状态，弥补药物治疗的不足
D.非药物治疗后不再复发
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作为医学领域的教授，我想向大家介绍一种能够让你健康无忧的药物——锌硒药物。这种药物是由锌和硒两种微量元素组成的，可以帮助人体维持正常的身体功能，增强免疫力，预防疾病。下面我们来详细了解一下锌硒药物的相关知识。
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硒硒是一种重要的微量元素，它参与了多种生理过程，如抗氧化、免疫调节、甲状腺激素代谢等。硒还可以减轻炎症反应，预防心血管疾病、癌症等慢性疾病。硒缺乏会导致免疫力下降、甲状腺功能障碍、心血管疾病等问题。因此，适当补充硒对于人体的健康也非常重要。
锌硒药物的功效锌硒药物可以帮助人体维持正常的身体功能，增强免疫力，预防疾病。具体来说，它有以下几个功效：
舒缓神经，从今开始！试试这些药物
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舒缓神经的药物是有很多种的，但是最为常见的药物主要有镇定剂、抗抑郁药和抗焦虑药。这些药物的共同点就是都可以缓解神经紧张和抑郁，让人们感到放松和平静。下面就让我们来了解一下这些药物的具体作用和使用方法。
首先是镇定剂。镇定剂常用于治疗焦虑、紧张、兴奋和抑郁等状况，可以减轻神经系统的紧张程度，缓解精神压力。不过，需要注意的是，使用镇定剂必须遵医嘱，在医生的指导下使用，否则容易产生严重的副作用。
其次是抗抑郁药。抗抑郁药是一种特殊的药物，可以调整大脑中的神经递质水平，缓解抑郁情绪。与镇定剂不同的是，抗抑郁药需要长时间的服用才能有效果，并且要在医生的指导下慢慢停药，否则会有反弹的风险。
另外，还有抗焦虑药。抗焦虑药主要用于治疗各种焦虑和恐惧症状，可以安抚神经系统，让人们感到平静和放松。同样，使用抗焦虑药也需要遵医嘱，在医生的指导下服用。
20年新冠疫情用药：哪些药物最有效？
新冠疫情用药简介
自从新冠疫情爆发以来，全球范围内的科学家和医生们都在不断地尝试和研究各种药物来治疗这种病毒，以期能够找到一种最有效的治疗方法。目前为止，已经有很多药物被用于治疗新冠病毒，但是并没有一种治愈率达到100%的药物。
瑞德西韦瑞德西韦是一种广谱抗病毒药物，可以用于治疗多种病毒感染，包括新冠病毒。研究表明，瑞德西韦可以减轻病情，缩短住院时间，但是并不能完全治愈患者。瑞德西韦的副作用较小，但是需要在医生的指导下使用。
羟氯喹羟氯喹是一种抗疟疾药物，也被用于治疗风湿病等自身免疫性疾病。早期的研究表明，羟氯喹可以有效地抑制新冠病毒的**，但是后来的研究表明，羟氯喹并不能缩短住院时间或减轻病情，而且可能会引起心脏问题等副作用。
利托邦利托邦是一种抗病毒药物，可以用于治疗多种病毒感染，包括新冠病毒。研究表明，利托邦可以缩短住院时间，但是并不能完全治愈患者。利托邦的副作用较小，但是需要在医生的指导下使用。
新冠康复必备：这些药物能帮助你更快恢复！
新冠康复必备药物
新冠病毒(COVID-19)的爆发已经持续了数月。虽然我们已经采取了许多预防措施，但仍有许多人感染了这种病毒。对于那些感染了新冠的患者，康复是至关重要的。康复过程中，药物是一个重要的工具，可以帮助患者更快地恢复。以下是一些新冠康复必备的药物。
瑞德西韦瑞德西韦是一种抗病毒药物，可以用于治疗新冠病毒感染。它已被证明在一些病例中有效，可以缩短患者的康复时间。然而，它并不适用于所有病例，因此必须在医生的监督下使用。
氯喹和羟氯喹氯喹和羟氯喹是抗疟疾药物，也被用于治疗风湿性关节炎等自身免疫性疾病。它们已被证明对一些新冠患者有帮助，可以缩短康复时间。但是，它们也有副作用，必须在医生的监督下使用。
糖皮质激素糖皮质激素是一种抗炎药物，可以用于治疗许多疾病，包括哮喘和风湿病。在一些新冠患者中，它们已被证明可以减轻症状和缩短康复时间。然而，它们也有副作用，必须在医生的监督下使用。
《探秘贝壳草：神奇的自然药物》
贝壳草贝壳草，又称为“青藤”，是一种生长在热带地区的藤本植物。它是一种古老的中药材，被广泛用于治疗多种疾病，如风湿病、糖尿病、高血压等。最近的研究表明，贝壳草还有抗肿瘤、抗病毒和抗氧化等作用。
抗肿瘤作用贝壳草中的活性成分可以抑制肿瘤细胞的生长和扩散，同时增强免疫系统的功能。一项研究表明，贝壳草能够减少肺癌细胞的增殖和迁移，并且能够诱导肿瘤细胞的凋亡。此外，贝壳草还能够降低肿瘤细胞对化疗药物的抵抗性，提高化疗的疗效。
抗病毒作用贝壳草中的活性成分还具有抗病毒作用。研究表明，贝壳草能够抑制HIV-1病毒的**和传播，并且能够降低病毒对宿主细胞的侵害。此外，贝壳草还能够抑制乙型肝炎病毒的**和表达，对治疗肝炎有一定的帮助。
激发女性健康美，选雌激素药物！
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随着女性对于健康美的重视，越来越多的女性开始使用雌激素药物来激发自身的健康美。雌激素是女性体内的一种重要激素，它能够调节女性的生殖系统、骨骼、心血管、皮肤等多个方面的健康。使用雌激素药物能够增加女性的雌激素水平，从而在很多方面地提高女性的健康美。
一、雌激素药物的重要性
随着女性年龄的增长，体内的雌激素水平会逐渐降低，这会导致许多健康问题的发生，比如更年期综合征、骨质疏松等。而雌激素药物能够有效地缓解这些问题，提高女性的健康水平。此外，使用雌激素药物还能够改善女性的皮肤、压力水平、睡眠质量等问题，从而增强女性的健康美。
二、雌激素药物的使用方法
使用雌激素药物需要按照医生的建议进行，不可自行决定使用方法和剂量。通常情况下，医生会根据女性的具体情况来选择适合的药物和剂量，同时需要注意药物的使用方式和注意事项，以免出现不良反应和副作用。
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常见问题：
轻松缓解慢性肠炎症状，药物推荐！
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慢性肠炎是一种消化系统慢性疾病，其症状包括腹部疼痛、腹泻、便秘、消化不良和腹胀等。慢性肠炎症状可能持续几周或几个月，这会对一个人的生活质量产生严重的影响。本文将介绍一些药物和方法，以缓解慢性肠炎症状。
常见的药物1. 抗生素：如果慢性肠炎由某种细菌感染引起，医生可能会开出抗生素作为治疗方法。抗生素可以杀灭细菌，从而缓解炎症和症状。
2. 抗炎药：抗炎药通常用于治疗炎症性肠病（IBD），如克罗恩病和溃疡性结肠炎。这些药物可以减少炎症和症状，缓解腹泻和腹痛等症状。
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智齿疼痛？这些药物可助你减轻疼痛！
智齿疼痛如何缓解？这些药物可助你减轻疼痛！智齿的生长过程常常伴随着疼痛，对于一些人来说，这可能是一场噩梦。在智齿生长期间，不少人经常会感到头痛、颈痛、口臭、咬不紧等不适感，这些症状可能给日常生活和工作造成很大的困扰。幸运的是，通过使用药物，可以缓解智齿疼痛，使生活恢复正常。下面是一些可以减轻智齿疼痛的常见药物。
对智齿疼痛有用的药物以下是一些可以缓解智齿疼痛的药物：
1. 解痉剂和镇痛剂：解痉剂可以缓解口腔肌肉的痉挛，减轻疼痛感。镇痛剂通过抑制中枢神经系统的活动，缓解疼痛感。在缓解智齿疼痛中，常用的解痉剂有肌肉松弛剂，常用的镇痛剂有阿司匹林、对乙酰氨基酚和**。
2. 口腔消炎药：智齿疼痛通常都是因为口腔细菌感染所导致的，因此口腔消炎药可以有效地缓解智齿疼痛。口腔消炎药的常用成分有红霉素、克林霉素和阿莫西林。
白介素：杀菌利器还是无效药物？
白介素的作用
白介素是一种免疫调节剂，能够刺激人体免疫系统，增强机体对病原体的抵抗力。白介素常被用于治疗一些免疫系统相关的疾病，如风湿性关节炎、炎症性肠病等。
白介素的杀菌作用虽然白介素主要是一种免疫调节剂，但它也具有一定的杀菌作用。研究发现，白介素能够刺激巨噬细胞和自然杀伤细胞的活性，从而杀死一些细菌和病毒。
白介素在医学领域的应用除了治疗免疫系统相关的疾病外，白介素还被广泛应用于医学领域。例如，白介素可以用于治疗某些癌症，如黑色素瘤、肾细胞癌等。此外，白介素还可以用于治疗乙肝、丙肝等病毒感染。
白介素的副作用虽然白介素在治疗某些疾病方面具有很好的疗效，但其副作用也不容忽视。常见的副作用包括头痛、发热、恶心、呕吐等。在使用白介素治疗疾病时，应严格按照医生的建议进行，避免出现副作用。