作者：龚胜兰 曹义 李晓欧 王刚
单位：四川大学华西医院呼吸与危重症医学科
引用本文: 龚胜兰, 曹义, 李晓欧, 等. 难治性慢性咳嗽的非药物治疗 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2023, 46(4) : 430-436. DOI: 10.3760/cma.j。cn112147-20220707-00576.
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摘要
难治性慢性咳嗽患者往往需要接受繁多的检查和经验性治疗，且治疗后患者症状仍易反复，常出现社会、心理问题。近年来，难治性慢性咳嗽的诊治受到了学者的广泛关注。神经调节剂可用于治疗难治性慢性咳嗽，但受到药物不良反应和有效性的限制，新型靶向药物又尚处于研发阶段。因此，非药物治疗方法逐渐受到关注，其疗效也在一些研究中得到证实。本文总结了难治性慢性咳嗽非药物治疗的相关术语描述、作用机制、组成内容、实施方法、效果评价以及未来研究方向，以期为难治性慢性咳嗽的综合诊治提供新的临床思路。慢性咳嗽是呼吸科患者就诊的常见症状之一，患病率为10%~12%，其中8.4%~26.0%为难治性慢性咳嗽（chronic refractory cough，CRC）［1, 2, 3, 4, 5］。CRC患者常年受慢性咳嗽的困扰，往往辗转于多家医院，接受多项检查，依赖各种止咳或抗炎药物，承受巨大的经济负担，日常生活受到严重影响。在治疗上，CRC的药物治疗存在超说明书使用及不良反应多，可能产生耐药性和成瘾性，缺乏标准治疗方案以及易复发等缺点，临床应用受到限制［6］。近年来，越来越多的研究开始探索CRC的非药物治疗。本文就CRC的非药物治疗手段进行整理及探讨，希望能为CRC的临床治疗提供一定的参考。
一、难治性慢性咳嗽的定义
目前，国际上使用了多种术语来描述CRC，如“难治性慢性咳嗽”“不明原因的慢性咳嗽”和“特发性咳嗽”等，这些术语有时可以互相替换，有时又存在一定的差异，这常常增加了临床诊治的难度，所以现在迫切需要统一的标准来定义这类咳嗽。美国胸科医师协会2016年的指南指出对于患有慢性咳嗽的成年患者，建议将持续时间超过8周，并且根据最佳实践指南评估后进行试验性治疗仍无法明确的咳嗽定义为不明原因的慢性咳嗽［7］。可分为3种情况：（1）无病因诊断的慢性咳嗽；（2）有诊断但难治性慢性咳嗽；（3）病因不明且难治性慢性咳嗽。而我国2021年的《中国难治性慢性咳嗽的诊断与治疗专家共识》定义CRC具有以下特征：（1）经过推荐的规范检查和治疗后，原因仍然不明的慢性咳嗽；（2）经过针对慢性咳嗽已知病因的经验性治疗，咳嗽仍不能缓解的慢性咳嗽；（3）部分有慢性咳嗽病因的检查证据，但治疗效果差，咳嗽持续的慢性咳嗽［6］。这类定义往往更多关注咳嗽的病因，而也有研究认为疾病只是咳嗽的触发因素而不是直接原因，咳嗽反射有其自身的神经调节通路，可以从咳嗽神经生理的角度来阐述慢性咳嗽［8］。2014年欧洲呼吸学会工作组提出“咳嗽高敏综合征（cough hypersensitivity syndrome，CHS）”是一种由因低水平的热刺激、机械或化学暴露而引发顽固性咳嗽的综合征，认为慢性咳嗽是由各种内部或外部刺激导致气道感觉神经元高敏引起的，而CRC是CHS的一种表型［9］。总之，针对这类慢性咳嗽，目前国际上并没有统一的术语，CRC已经越来越的被更多的文献和指南所采用，而咳嗽高敏综合征概念的提出又给CRC的诊治提供了新的思路。二、CRC的治疗
CRC的治疗方式分为药物治疗和非药物治疗。神经调节剂，如加巴喷丁或普瑞巴林，可改善CRC患者咳嗽症状，但这类药物用于治疗CRC属于超说明书使用，可导致乏力、嗜睡、头晕等神经系统的不良反应［6, 7］。此外，部分神经调节剂尚未确定标准治疗疗程，疗效也不明确，且停药后容易复发，部分还会导致患者出现耐药情况［6，10, 11］，这使其在临床应用中受到限制。止咳药物（如**、可待因）也可用于治疗CRC，但这类药物具有成瘾性，仅在其他药物治疗无效时短暂使用［6，10］。近年来，对咳嗽机制的深入研究扩大了潜在治疗靶点的范围，目前最有应用前景的是刚在日本获得批准上市的P2X3受体拮抗剂［12］。其他新型靶向药物研发不足，仍需要大量的临床试验进行验证。近年来，有研究表明非药物治疗能缓解患者咳嗽症状、改善生活质量及心理状态，弥补药物治疗的不足［13, 14, 15］。非药物干预措施正逐渐成为CRC治疗中的重要环节。（一）CRC非药物治疗的作用机制CRC的发病机制与咳嗽反射高敏性和声带矛盾运动（paradoxical vocal fold movement，PVFM）有关［16］。已有学者在CRC患者中观察到中脑活动的增强与慢性疼痛患者发生的活动相似，此外，还发现与抑制咳嗽有关的脑区激活水平降低，这说明CRC与咳嗽感觉输入的中枢放大和抑制咳嗽能力降低相关［8］。CRC患者外周和（或）中枢敏感性增高，对咳嗽诱因（辣椒素和烟雾）和非咳嗽诱因（冷空气、说话或大笑等）敏感性增加而容易引发咳嗽。CRC患者非药物治疗后咳嗽改善的机制尚不十分明确，可能与咳嗽反射敏感性降低、对咳嗽的自主控制增加、对咳嗽受体的刺激减少以及PVFM改善有关［17］。Ryan等［18］研究发现非药物治疗干预后患者的咳嗽敏感性降低，咳嗽的次数减少。这可能是因为通过喉保健减少了对咽喉部感觉神经的刺激，从而减少咳嗽冲动。咳嗽抑制技术可主动减少咳嗽的次数，从而减少咳嗽相关的气道损伤，最终降低咳嗽阈值和咳嗽敏感性。大脑皮层亦可有意识地发起咳嗽或抑制咳嗽［19, 20］。研究表明，有意识地抑制咳嗽可减少对咳嗽受体的刺激，降低刺激的强度，改变咳嗽受体的敏感性并使咳嗽反射脱敏，从而提高咳嗽阈值［14］。CRC非药物治疗通过教育和心理辅导，加强患者对自己病情的了解，增强对干预目的、反复咳嗽的不良危害以及主动抑制咳嗽必要性的认知，减少对咳嗽的关注，主动抑制咳嗽冲动，从而减少咳嗽，提高咳嗽阈值。研究发现约40%的CRC患者存在PVFM［21, 22］。PVFM又称为诱导性喉梗阻，指在吸气时声带不自主和周期性地内收，导致气流限制，出现吸气相呼吸困难和喉咙紧张的症状［23］。言语治疗已成为PVFM主要治疗手段，其中喉部放松呼吸可以放松喉部、颈部和肩部肌肉，增加腹部运动并减少上胸部运动，可改善PVFM患者呼气期间声带内收肌活动［23］。Ryan等［24］的研究中PVFM患者接受言语治疗后胸外气道高反应性和声带反常运动都得到了改善，且咳嗽反射敏感性改善程度与胸外气道高反应性具有相关性。因此，非药物治疗后PVFM改善可能是其治疗有效的潜在机制之一。（二）CRC非药物治疗的术语及内容组成CRC非药物治疗相关专业术语的描述在国外研究中尚未统一，这与不同的国家及研究中非药物治疗由不同的医务人员实施有关。在一些研究中CRC的非药物治疗是由物理治疗师实施，一些研究中是由言语治疗师实施，部分内容还需要心理学家和呼吸科医生的参与［15，25］。不同领域医务人员的着重点不同，言语治疗师更注重声音相关评估和喉保健，而呼吸科医生更注重呼吸训练。非药物治疗术语的不统一也与其发展以及研究人员对其认知不断加强有关，目前国际上常用的术语及内容见表1。不同研究的方案采用了不同的术语，具体内容和实施也存在一定差异。这限制了实施者临床工作的开展，并增加了各方案实施结果的不确定性。虽然目前CRC非药物治疗的内容大致一致，但尚无法确定最佳的方案以及治疗疗程，还需要进一步研究。CRC非药物治疗标准化的术语、方案和疗程的制定，已成为众多学者关注的焦点。
参考文献（略）
问答题（单选题）
1.下列哪项可用于客观评价咳嗽频率（）
A.莱斯特咳嗽问卷
B.咳嗽视觉模拟量表
C.莱斯特咳嗽监测仪
D.辣椒素咳嗽反射敏感性试验
2.下列关于CRC的非药物治疗说法不正确的是（）
A.我们应该告知患者通过非药物治疗，我们可以完全去除咳嗽
B.喉部保健可以减少对咽喉部的刺激从而缓解咳嗽
C.患者应学会识别咳嗽的诱因并主动避免
D.应对患者提供心理辅导，帮助患者树立信心
3.难治性慢性咳嗽也常用其他术语描述除了（）
A.不明原因的慢性咳嗽
B.亚急性咳嗽
C.特发性咳嗽
D.咳嗽高敏综合征
4.非药物治疗后CRC患者咳嗽好转不与（）有关
A.咳嗽反射敏感性降低
B.对咳嗽的自主控制增加
C.对咳嗽受体的刺激增加
D.PVFM改善
5.下列关于CRC非药物治疗说法错误的是（）
A.干预应至少进行3~4次
B.在不同的研究中，方案的具体内容可能不同，无法制定统一的非药物治疗方案
C.非药物治疗能缓解患者咳嗽症状、改善生活质量及心理状态，弥补药物治疗的不足
D.非药物治疗后不再复发
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解析五叶通素片：功效副作用与药物成分
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解析五叶通素片，是一种传统的中药制剂，广泛用于治疗心脑血管疾病，如高血压、冠心病等。下面我们将详细讲解其功效、副作用及药物成分。
功效解析五叶通素片是一种中成药，主要由五叶参、三七、红花、白芍、丹参、黄芪等多种中药组成。它能够活血化瘀，促进微循环，调节心脑血管功能，降低血压、降脂、预防心脑血管疾病。
解析五叶通素片主要适用于高血压，冠心病、脑血管疾病等心脑血管方面的疾病。同时，也可用于预防心脏病、防治多种缺血性疾病和脑血管意外。
新冠病毒抑制神器！这些药物能否拯救我们？
新冠病毒抑制神器——药物疗法简介
自新冠病毒爆发以来，全球科学家们一直在寻找抑制病毒的药物。目前，世界卫生组织（WHO）推荐的新冠病毒治疗方案主要包括药物疗法和支持性治疗两个方面。药物疗法是指使用特定的药物来抑制或杀灭病毒，减轻症状，缩短病程。支持性治疗则是通过维持患者生命体征、纠正电解质紊乱、改善呼吸功能等手段来帮助患者恢复健康。
相关词：瑞德西韦、羟氯喹、利巴韦林、托珠单抗、糖皮质激素1. 瑞德西韦瑞德西韦是目前唯一被美国FDA紧急授权用于新冠病毒治疗的药物。它是一种抗病毒药物，能够抑制病毒在细胞内**。瑞德西韦不适用于所有新冠病毒患者，只适用于病情较重的患者。
2. 羟氯喹羟氯喹是一种抗疟药，也被用于治疗风湿病等疾病。研究表明，羟氯喹对新冠病毒具有一定的抑制作用，但其疗效尚未得到充分证实。此外，羟氯喹也存在一定的心脏毒性和视网膜毒性风险，需要慎重使用。
解开abciximab药物之谜，了解药效赢得健康
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abciximab，也被称为抗血小板三联疗法（triple antiplatelet therapy），是一种常用于治疗心脏病的药物。abciximab通过阻止血小板聚集，从而减少心脏病和心脏血管手术后的血栓形成。下面我们来了解一下abciximab药物的详细解释和药效，以及适用范围和使用方式。
什么是abciximab药物？abciximab是一种通过静脉注射给予的药物。它是一种单克隆抗体，与血小板上的受体结合，从而减少血小板聚集和减少心脏病、心脏血管手术后的血栓形成。
“咽痛烦恼？试试这些药物缓解二次阳！”
咽痛
咽痛是很常见的症状，通常是由于感染引起的。感染可以是细菌、病毒或真菌引起的。咽痛可能是轻微的，也可能是非常严重的。轻微的咽痛可能只需要休息和饮用流质食物，但是严重的咽痛可能需要药物治疗。药物包括止痛药、消炎药和抗生素。
药物缓解咽痛1. 阿司匹林：阿司匹林是一种非处方药，可以缓解喉咙疼痛和发烧。它是一种非甾体消炎药，可以减轻炎症和疼痛。
2. 氯雷他定：氯雷他定是一种处方药，用于缓解过敏症状，包括喉咙疼痛。它是一种抗组胺药，可以减少过敏反应。
3. 盐水漱口：盐水漱口可以缓解喉咙疼痛和消炎。将一茶匙盐加入一杯温水中，用来漱口。
4. 布洛芬：布洛芬是一种非处方药，可以缓解疼痛和减轻炎症。它是一种非甾体消炎药。
5. 扑热息痛：扑热息痛是一种非处方药，可以缓解疼痛和降低发热。它是一种非甾体消炎药。
6. 抗生素：如果咽痛是由细菌感染引起的，医生可能会开处方抗生素药物来治疗它。
「诺氟沙星」：这种药物真的太可怕了！
什么是诺氟沙星？
诺氟沙星是一种广谱抗生素，属于氟喹诺酮类药物。它能够杀死多种细菌，包括那些对其他抗生素有抵抗力的细菌。
诺氟沙星的使用范围诺氟沙星常用于治疗呼吸道、泌尿道和消化道感染，如肺炎、支气管炎、尿路感染、胃肠炎等。此外，它还可以用于治疗皮肤软组织感染、骨关节感染、淋病、炭疽等疾病。
副作用尽管诺氟沙星是一种有效的抗生素，但它也有一些副作用。最常见的副作用是胃肠道不适，如恶心、呕吐、腹泻等。此外，它还可能引起头痛、头晕、失眠、心动过速等不适症状。极少数患者可能会出现过敏反应，如皮疹、荨麻疹、呼吸困难等。
使用注意事项1.使用诺氟沙星前应详细了解患者的过敏史，患者对氟喹诺酮类药物过敏者慎用。
2.患者应注意饮食卫生，避免食用过期食品，以免引起食物中毒。
3.诺氟沙星不宜与铁制剂、镁制剂、铝制剂等药物同时服用，以免影响其吸收。
紫癜困扰？这些药物最有效！
紫癜简介
紫癜是一种常见的出血性疾病，主要表现为皮肤、黏膜和内脏出现紫红色或暗红色的点状、斑状或片状出血，可伴有出血倾向和贫血等症状。紫癜的病因较为复杂，可能与遗传、免疫、感染、药物等因素有关。
紫癜治疗药物1. 糖皮质激素类药物：如***、****等，可用于控制炎症反应和免疫反应，减轻紫癜症状。但长期使用可能会引起一些副作用，如骨质疏松、肌肉萎缩等。
2. 免疫抑制剂：如环孢素、硫唑嘌呤等，可抑制免疫系统的异常反应，减轻紫癜症状。但这些药物也有一定的副作用，如免疫抑制、肝肾损伤等。
3. 血管加压素类药物：如酚妥拉明、去甲肾上腺素等，可收缩血管，增加血管张力，减轻出血和瘀血。但这些药物也有一定的副作用，如心动过速、高血压等。
4. 血小板聚集抑制剂：如阿司匹林、氯吡格雷等，可抑制血小板的聚集，减轻出血和瘀血。但这些药物也有一定的副作用，如胃肠道出血、过敏反应等。
肝吸虫“疗”不如防，预防药物可避免痛苦！
肝吸虫
肝吸虫是一种寄生在人体肝脏内的寄生虫，它会引起肝脏疾病，严重时甚至会导致死亡。肝吸虫主要分布在我国南方的湖南、广东、广西、江西、贵州等地，其中湖南省是肝吸虫的高发地区。
疗不如防肝吸虫病的治疗非常困难，而且疗效并不理想。一些病例即使治疗了很长时间，也难以根治。因此，预防肝吸虫病非常重要。预防肝吸虫病的最好方法就是避免食用未煮熟的淡水鱼类，尤其是生食或半生食的鱼类。此外，保持环境卫生也是预防肝吸虫病的重要措施。
预防药物除了避免食用未煮熟的淡水鱼类，预防药物也是预防肝吸虫病的重要手段。预防药物一般包括吡喹酮、氧氯喹、吡硫糖等，这些药物可以有效地杀灭肝吸虫幼虫，防止感染。预防药物的使用要在医生的指导下进行，不可自行使用。
症状肝吸虫病的症状包括：腹痛、恶心、呕吐、腹泻、肝区疼痛等。严重的肝吸虫病还可能导致肝硬化、门脉高压等并发症。
解密维A醋酸酯，神奇药物大揭秘！
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维A醋酸酯，也称为维甲酸醋酸酯，是一种常见的治疗痤疮和皮肤老化的药物。它是维生素A的一种衍生物，在长期使用后，可以有效地改善皮肤的质感和颜色，使皮肤更加光滑和明亮。
维A醋酸酯的作用原理是，通过控制角质形成过程和促进细胞新陈代谢来改善皮肤质量。它可以增加真皮层的厚度，促进胶原蛋白的合成，从而减少皱纹和松弛，同时还能调节皮脂分泌，减少痤疮的发生。
在使用维A醋酸酯时，需要注意以下的事项：
1.不宜过度使用维A醋酸酯虽然有很好的皮肤改善效果，但是过度使用会刺激皮肤，引起炎症和过敏。因此，在使用时需要控制用量和频率，避免出现不必要的副作用。
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甾体药物的“副作用”：你必须知道的事！
甾体药物的副作用：你必须知道的事！
甾体药物是一类广泛使用于医学领域的药物，包括类固醇、雄激素、雌激素等。它们在治疗许多疾病方面具有显著的疗效，但也存在一些副作用，这些副作用可能对患者健康造成不良影响。因此，在使用甾体药物之前，了解这些副作用的信息是非常重要的。
1. 骨质疏松甾体药物会影响人体骨骼的代谢，导致骨质流失加剧，从而引发骨质疏松。长期使用甾体药物的患者，尤其是老年人，更容易出现这种情况。因此，在使用甾体药物的同时，应该注意增加钙和维生素D的摄入，同时进行适当的体育锻炼。
2. 免疫抑制甾体药物可以抑制人体的免疫系统，减少炎症反应，但这也会降低人体的免疫力，容易引发感染等问题。因此，使用甾体药物的患者应该尽量避免接触传染源，同时保持良好的生活习惯，增强体质。