作者：龚胜兰 曹义 李晓欧 王刚
单位：四川大学华西医院呼吸与危重症医学科
引用本文: 龚胜兰, 曹义, 李晓欧, 等. 难治性慢性咳嗽的非药物治疗 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2023, 46(4) : 430-436. DOI: 10.3760/cma.j。cn112147-20220707-00576.
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摘要
难治性慢性咳嗽患者往往需要接受繁多的检查和经验性治疗，且治疗后患者症状仍易反复，常出现社会、心理问题。近年来，难治性慢性咳嗽的诊治受到了学者的广泛关注。神经调节剂可用于治疗难治性慢性咳嗽，但受到药物不良反应和有效性的限制，新型靶向药物又尚处于研发阶段。因此，非药物治疗方法逐渐受到关注，其疗效也在一些研究中得到证实。本文总结了难治性慢性咳嗽非药物治疗的相关术语描述、作用机制、组成内容、实施方法、效果评价以及未来研究方向，以期为难治性慢性咳嗽的综合诊治提供新的临床思路。慢性咳嗽是呼吸科患者就诊的常见症状之一，患病率为10%~12%，其中8.4%~26.0%为难治性慢性咳嗽（chronic refractory cough，CRC）［1, 2, 3, 4, 5］。CRC患者常年受慢性咳嗽的困扰，往往辗转于多家医院，接受多项检查，依赖各种止咳或抗炎药物，承受巨大的经济负担，日常生活受到严重影响。在治疗上，CRC的药物治疗存在超说明书使用及不良反应多，可能产生耐药性和成瘾性，缺乏标准治疗方案以及易复发等缺点，临床应用受到限制［6］。近年来，越来越多的研究开始探索CRC的非药物治疗。本文就CRC的非药物治疗手段进行整理及探讨，希望能为CRC的临床治疗提供一定的参考。
一、难治性慢性咳嗽的定义
目前，国际上使用了多种术语来描述CRC，如“难治性慢性咳嗽”“不明原因的慢性咳嗽”和“特发性咳嗽”等，这些术语有时可以互相替换，有时又存在一定的差异，这常常增加了临床诊治的难度，所以现在迫切需要统一的标准来定义这类咳嗽。美国胸科医师协会2016年的指南指出对于患有慢性咳嗽的成年患者，建议将持续时间超过8周，并且根据最佳实践指南评估后进行试验性治疗仍无法明确的咳嗽定义为不明原因的慢性咳嗽［7］。可分为3种情况：（1）无病因诊断的慢性咳嗽；（2）有诊断但难治性慢性咳嗽；（3）病因不明且难治性慢性咳嗽。而我国2021年的《中国难治性慢性咳嗽的诊断与治疗专家共识》定义CRC具有以下特征：（1）经过推荐的规范检查和治疗后，原因仍然不明的慢性咳嗽；（2）经过针对慢性咳嗽已知病因的经验性治疗，咳嗽仍不能缓解的慢性咳嗽；（3）部分有慢性咳嗽病因的检查证据，但治疗效果差，咳嗽持续的慢性咳嗽［6］。这类定义往往更多关注咳嗽的病因，而也有研究认为疾病只是咳嗽的触发因素而不是直接原因，咳嗽反射有其自身的神经调节通路，可以从咳嗽神经生理的角度来阐述慢性咳嗽［8］。2014年欧洲呼吸学会工作组提出“咳嗽高敏综合征（cough hypersensitivity syndrome，CHS）”是一种由因低水平的热刺激、机械或化学暴露而引发顽固性咳嗽的综合征，认为慢性咳嗽是由各种内部或外部刺激导致气道感觉神经元高敏引起的，而CRC是CHS的一种表型［9］。总之，针对这类慢性咳嗽，目前国际上并没有统一的术语，CRC已经越来越的被更多的文献和指南所采用，而咳嗽高敏综合征概念的提出又给CRC的诊治提供了新的思路。二、CRC的治疗
CRC的治疗方式分为药物治疗和非药物治疗。神经调节剂，如加巴喷丁或普瑞巴林，可改善CRC患者咳嗽症状，但这类药物用于治疗CRC属于超说明书使用，可导致乏力、嗜睡、头晕等神经系统的不良反应［6, 7］。此外，部分神经调节剂尚未确定标准治疗疗程，疗效也不明确，且停药后容易复发，部分还会导致患者出现耐药情况［6，10, 11］，这使其在临床应用中受到限制。止咳药物（如**、可待因）也可用于治疗CRC，但这类药物具有成瘾性，仅在其他药物治疗无效时短暂使用［6，10］。近年来，对咳嗽机制的深入研究扩大了潜在治疗靶点的范围，目前最有应用前景的是刚在日本获得批准上市的P2X3受体拮抗剂［12］。其他新型靶向药物研发不足，仍需要大量的临床试验进行验证。近年来，有研究表明非药物治疗能缓解患者咳嗽症状、改善生活质量及心理状态，弥补药物治疗的不足［13, 14, 15］。非药物干预措施正逐渐成为CRC治疗中的重要环节。（一）CRC非药物治疗的作用机制CRC的发病机制与咳嗽反射高敏性和声带矛盾运动（paradoxical vocal fold movement，PVFM）有关［16］。已有学者在CRC患者中观察到中脑活动的增强与慢性疼痛患者发生的活动相似，此外，还发现与抑制咳嗽有关的脑区激活水平降低，这说明CRC与咳嗽感觉输入的中枢放大和抑制咳嗽能力降低相关［8］。CRC患者外周和（或）中枢敏感性增高，对咳嗽诱因（辣椒素和烟雾）和非咳嗽诱因（冷空气、说话或大笑等）敏感性增加而容易引发咳嗽。CRC患者非药物治疗后咳嗽改善的机制尚不十分明确，可能与咳嗽反射敏感性降低、对咳嗽的自主控制增加、对咳嗽受体的刺激减少以及PVFM改善有关［17］。Ryan等［18］研究发现非药物治疗干预后患者的咳嗽敏感性降低，咳嗽的次数减少。这可能是因为通过喉保健减少了对咽喉部感觉神经的刺激，从而减少咳嗽冲动。咳嗽抑制技术可主动减少咳嗽的次数，从而减少咳嗽相关的气道损伤，最终降低咳嗽阈值和咳嗽敏感性。大脑皮层亦可有意识地发起咳嗽或抑制咳嗽［19, 20］。研究表明，有意识地抑制咳嗽可减少对咳嗽受体的刺激，降低刺激的强度，改变咳嗽受体的敏感性并使咳嗽反射脱敏，从而提高咳嗽阈值［14］。CRC非药物治疗通过教育和心理辅导，加强患者对自己病情的了解，增强对干预目的、反复咳嗽的不良危害以及主动抑制咳嗽必要性的认知，减少对咳嗽的关注，主动抑制咳嗽冲动，从而减少咳嗽，提高咳嗽阈值。研究发现约40%的CRC患者存在PVFM［21, 22］。PVFM又称为诱导性喉梗阻，指在吸气时声带不自主和周期性地内收，导致气流限制，出现吸气相呼吸困难和喉咙紧张的症状［23］。言语治疗已成为PVFM主要治疗手段，其中喉部放松呼吸可以放松喉部、颈部和肩部肌肉，增加腹部运动并减少上胸部运动，可改善PVFM患者呼气期间声带内收肌活动［23］。Ryan等［24］的研究中PVFM患者接受言语治疗后胸外气道高反应性和声带反常运动都得到了改善，且咳嗽反射敏感性改善程度与胸外气道高反应性具有相关性。因此，非药物治疗后PVFM改善可能是其治疗有效的潜在机制之一。（二）CRC非药物治疗的术语及内容组成CRC非药物治疗相关专业术语的描述在国外研究中尚未统一，这与不同的国家及研究中非药物治疗由不同的医务人员实施有关。在一些研究中CRC的非药物治疗是由物理治疗师实施，一些研究中是由言语治疗师实施，部分内容还需要心理学家和呼吸科医生的参与［15，25］。不同领域医务人员的着重点不同，言语治疗师更注重声音相关评估和喉保健，而呼吸科医生更注重呼吸训练。非药物治疗术语的不统一也与其发展以及研究人员对其认知不断加强有关，目前国际上常用的术语及内容见表1。不同研究的方案采用了不同的术语，具体内容和实施也存在一定差异。这限制了实施者临床工作的开展，并增加了各方案实施结果的不确定性。虽然目前CRC非药物治疗的内容大致一致，但尚无法确定最佳的方案以及治疗疗程，还需要进一步研究。CRC非药物治疗标准化的术语、方案和疗程的制定，已成为众多学者关注的焦点。
参考文献（略）
问答题（单选题）
1.下列哪项可用于客观评价咳嗽频率（）
A.莱斯特咳嗽问卷
B.咳嗽视觉模拟量表
C.莱斯特咳嗽监测仪
D.辣椒素咳嗽反射敏感性试验
2.下列关于CRC的非药物治疗说法不正确的是（）
A.我们应该告知患者通过非药物治疗，我们可以完全去除咳嗽
B.喉部保健可以减少对咽喉部的刺激从而缓解咳嗽
C.患者应学会识别咳嗽的诱因并主动避免
D.应对患者提供心理辅导，帮助患者树立信心
3.难治性慢性咳嗽也常用其他术语描述除了（）
A.不明原因的慢性咳嗽
B.亚急性咳嗽
C.特发性咳嗽
D.咳嗽高敏综合征
4.非药物治疗后CRC患者咳嗽好转不与（）有关
A.咳嗽反射敏感性降低
B.对咳嗽的自主控制增加
C.对咳嗽受体的刺激增加
D.PVFM改善
5.下列关于CRC非药物治疗说法错误的是（）
A.干预应至少进行3~4次
B.在不同的研究中，方案的具体内容可能不同，无法制定统一的非药物治疗方案
C.非药物治疗能缓解患者咳嗽症状、改善生活质量及心理状态，弥补药物治疗的不足
D.非药物治疗后不再复发
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3. 清肠剂
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抗DNA药物抗DNA药物是干扰DNA合成和**的化学物质，主要作用于快速分裂的癌细胞。它们通常能够干扰细胞的分裂周期，从而抑制癌细胞的增殖。目前常用的抗DNA药物包括环磷酰胺、顺铂、多柔比星等。
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预防药物过敏荨麻疹，从根源开始！
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药物过敏是指在用药物后，出现过敏反应的一种现象。荨麻疹是其中比较常见的症状。一旦药物过敏引发的荨麻疹出现，病人一定要及时采取措施，以免症状加重或者出现其他并发症。如何预防药物过敏荨麻疹呢？从根源开始，在用药物时应该注意以下几个方面。
避免过敏原药物过敏的主要原因是药物本身引起的。因此，避免过敏原，是预防药物过敏荨麻疹的根本。在接受药物治疗之前，一定要详细告知医生自己的过敏史。如果对某种药物过敏或者有过敏家族史，医生就会考虑用其他药物代替，或者降低剂量等方式来减少过敏反应的发生。
另外，有些药物对不同的人会产生不同的过敏反应，因此，在用药物时要注意自己的体质，避免使用自己不能耐受的药物。还要避免使用过期的药物，因为过期的药物会产生变质、污染等现象，对身体也会产生不良影响。
红花，神效药物，护肝明目必备良品！
[关键词头]红花，护肝明目[关键词尾]
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红花，也称为藏红花，是一种药材，被广泛用于中药和食品中。它是一种宝贵的天然药物，有广泛的应用价值。红花含有许多活性成分，其中包括多种生物碱类物质、黄酮类化合物、三萜类化合物等，因此有着许多神奇的功效。
红花可以保护肝脏，减轻肝脏的损伤。它具有清热解毒、活血祛瘀、消炎抗菌等多种功效，有利于肝细胞的修复和再生。此外，红花还能够调节血糖，降低血脂，预防动脉硬化，是一种非常有效的药物。
同时，红花还是一种良好的明目药物。它含有激素类物质，能够调节视网膜组织的代谢，提高视力。红花还可以促进血液循环，改善眼部血流量，有助于保护视力、缓解眼疲劳。
红花也是一种抗癌良品。红花中的多种化合物可以抑制癌细胞的生长和扩散，降低癌细胞对身体的危害。因此，红花可以作为一种辅助治疗癌症的药物，有助于提高癌症患者的生存率。
总之，红花是一种非常有价值的药材，有着多种神奇的功效。无论是作为中药还是作为食品，都非常适合人们食用。
清除小儿鼻窦炎，药物推荐一键解决
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清除小儿鼻窦炎，药物推荐一键解决小儿鼻窦炎是由于鼻窦黏膜感染引起的一种炎症。鼻窦是头颅内的空腔，共有四个，它们与鼻腔相通，起着减轻头颅重量、增加声音共鸣、保护颅骨及有利于鼻黏膜的供血作用。小儿鼻窦炎的常见症状包括鼻塞、流鼻涕、咳嗽、发热等，严重时会导致呼吸困难、脑膜炎等严重疾病，因此需及早治疗。
治疗小儿鼻窦炎的主要方法是药物治疗，一些常用的药物包括：
1. 抗生素抗生素是治疗小儿鼻窦炎的首选药物之一，如头孢类、青霉素类、阿奇霉素等，这些药物能够有效地杀灭病菌，缓解炎症，改善症状。但是，由于抗生素滥用会导致抗生素耐药性，因此请勿滥用抗生素。
2. 退热、止咳药小儿鼻窦炎常会伴随发热、咳嗽等症状，此时可选用退热、止咳药，如对乙酰氨基酚、布洛芬等退热药，氨酚黄那敏等止咳药，这些药物能够有效地缓解症状，提高患儿的舒适度。
「右旋美托嗪：治疗焦虑症的有效药物」
简介：
右旋美托嗪是一种治疗焦虑症的有效药物，属于苯二氮?类药物。它通过调节大脑中的神经递质，减轻焦虑症状，使患者感到更加平静和放松。同时，它也可以用于治疗其他疾病，如抑郁症、失眠、癫痫等。
相关词：1. 焦虑症：焦虑症是一种常见的心理疾病，通常表现为过度担心、紧张不安、害怕等症状。这些症状可能会影响个人的日常生活和工作，严重者可能会导致抑郁症、社交恐惧症等并发症。右旋美托嗪可以减轻这些症状，改善患者的生活质量。
2. 神经递质：神经递质是一种化学物质，它在神经元之间传递信息。在焦虑症患者中，神经递质的平衡可能会被打破，导致焦虑症状的出现。右旋美托嗪通过调节神经递质的平衡，减轻焦虑症状。
3. 苯二氮?类药物：苯二氮?类药物是一类常用的抗焦虑药物，包括阿普唑仑、劳拉西泮等。它们通过增强神经递质的抑制作用，减轻焦虑症状。右旋美托嗪也属于苯二氮?类药物。
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