作者：龚胜兰 曹义 李晓欧 王刚
单位：四川大学华西医院呼吸与危重症医学科
引用本文: 龚胜兰, 曹义, 李晓欧, 等. 难治性慢性咳嗽的非药物治疗 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2023, 46(4) : 430-436. DOI: 10.3760/cma.j。cn112147-20220707-00576.
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摘要
难治性慢性咳嗽患者往往需要接受繁多的检查和经验性治疗，且治疗后患者症状仍易反复，常出现社会、心理问题。近年来，难治性慢性咳嗽的诊治受到了学者的广泛关注。神经调节剂可用于治疗难治性慢性咳嗽，但受到药物不良反应和有效性的限制，新型靶向药物又尚处于研发阶段。因此，非药物治疗方法逐渐受到关注，其疗效也在一些研究中得到证实。本文总结了难治性慢性咳嗽非药物治疗的相关术语描述、作用机制、组成内容、实施方法、效果评价以及未来研究方向，以期为难治性慢性咳嗽的综合诊治提供新的临床思路。慢性咳嗽是呼吸科患者就诊的常见症状之一，患病率为10%~12%，其中8.4%~26.0%为难治性慢性咳嗽（chronic refractory cough，CRC）［1, 2, 3, 4, 5］。CRC患者常年受慢性咳嗽的困扰，往往辗转于多家医院，接受多项检查，依赖各种止咳或抗炎药物，承受巨大的经济负担，日常生活受到严重影响。在治疗上，CRC的药物治疗存在超说明书使用及不良反应多，可能产生耐药性和成瘾性，缺乏标准治疗方案以及易复发等缺点，临床应用受到限制［6］。近年来，越来越多的研究开始探索CRC的非药物治疗。本文就CRC的非药物治疗手段进行整理及探讨，希望能为CRC的临床治疗提供一定的参考。
一、难治性慢性咳嗽的定义
目前，国际上使用了多种术语来描述CRC，如“难治性慢性咳嗽”“不明原因的慢性咳嗽”和“特发性咳嗽”等，这些术语有时可以互相替换，有时又存在一定的差异，这常常增加了临床诊治的难度，所以现在迫切需要统一的标准来定义这类咳嗽。美国胸科医师协会2016年的指南指出对于患有慢性咳嗽的成年患者，建议将持续时间超过8周，并且根据最佳实践指南评估后进行试验性治疗仍无法明确的咳嗽定义为不明原因的慢性咳嗽［7］。可分为3种情况：（1）无病因诊断的慢性咳嗽；（2）有诊断但难治性慢性咳嗽；（3）病因不明且难治性慢性咳嗽。而我国2021年的《中国难治性慢性咳嗽的诊断与治疗专家共识》定义CRC具有以下特征：（1）经过推荐的规范检查和治疗后，原因仍然不明的慢性咳嗽；（2）经过针对慢性咳嗽已知病因的经验性治疗，咳嗽仍不能缓解的慢性咳嗽；（3）部分有慢性咳嗽病因的检查证据，但治疗效果差，咳嗽持续的慢性咳嗽［6］。这类定义往往更多关注咳嗽的病因，而也有研究认为疾病只是咳嗽的触发因素而不是直接原因，咳嗽反射有其自身的神经调节通路，可以从咳嗽神经生理的角度来阐述慢性咳嗽［8］。2014年欧洲呼吸学会工作组提出“咳嗽高敏综合征（cough hypersensitivity syndrome，CHS）”是一种由因低水平的热刺激、机械或化学暴露而引发顽固性咳嗽的综合征，认为慢性咳嗽是由各种内部或外部刺激导致气道感觉神经元高敏引起的，而CRC是CHS的一种表型［9］。总之，针对这类慢性咳嗽，目前国际上并没有统一的术语，CRC已经越来越的被更多的文献和指南所采用，而咳嗽高敏综合征概念的提出又给CRC的诊治提供了新的思路。二、CRC的治疗
CRC的治疗方式分为药物治疗和非药物治疗。神经调节剂，如加巴喷丁或普瑞巴林，可改善CRC患者咳嗽症状，但这类药物用于治疗CRC属于超说明书使用，可导致乏力、嗜睡、头晕等神经系统的不良反应［6, 7］。此外，部分神经调节剂尚未确定标准治疗疗程，疗效也不明确，且停药后容易复发，部分还会导致患者出现耐药情况［6，10, 11］，这使其在临床应用中受到限制。止咳药物（如**、可待因）也可用于治疗CRC，但这类药物具有成瘾性，仅在其他药物治疗无效时短暂使用［6，10］。近年来，对咳嗽机制的深入研究扩大了潜在治疗靶点的范围，目前最有应用前景的是刚在日本获得批准上市的P2X3受体拮抗剂［12］。其他新型靶向药物研发不足，仍需要大量的临床试验进行验证。近年来，有研究表明非药物治疗能缓解患者咳嗽症状、改善生活质量及心理状态，弥补药物治疗的不足［13, 14, 15］。非药物干预措施正逐渐成为CRC治疗中的重要环节。（一）CRC非药物治疗的作用机制CRC的发病机制与咳嗽反射高敏性和声带矛盾运动（paradoxical vocal fold movement，PVFM）有关［16］。已有学者在CRC患者中观察到中脑活动的增强与慢性疼痛患者发生的活动相似，此外，还发现与抑制咳嗽有关的脑区激活水平降低，这说明CRC与咳嗽感觉输入的中枢放大和抑制咳嗽能力降低相关［8］。CRC患者外周和（或）中枢敏感性增高，对咳嗽诱因（辣椒素和烟雾）和非咳嗽诱因（冷空气、说话或大笑等）敏感性增加而容易引发咳嗽。CRC患者非药物治疗后咳嗽改善的机制尚不十分明确，可能与咳嗽反射敏感性降低、对咳嗽的自主控制增加、对咳嗽受体的刺激减少以及PVFM改善有关［17］。Ryan等［18］研究发现非药物治疗干预后患者的咳嗽敏感性降低，咳嗽的次数减少。这可能是因为通过喉保健减少了对咽喉部感觉神经的刺激，从而减少咳嗽冲动。咳嗽抑制技术可主动减少咳嗽的次数，从而减少咳嗽相关的气道损伤，最终降低咳嗽阈值和咳嗽敏感性。大脑皮层亦可有意识地发起咳嗽或抑制咳嗽［19, 20］。研究表明，有意识地抑制咳嗽可减少对咳嗽受体的刺激，降低刺激的强度，改变咳嗽受体的敏感性并使咳嗽反射脱敏，从而提高咳嗽阈值［14］。CRC非药物治疗通过教育和心理辅导，加强患者对自己病情的了解，增强对干预目的、反复咳嗽的不良危害以及主动抑制咳嗽必要性的认知，减少对咳嗽的关注，主动抑制咳嗽冲动，从而减少咳嗽，提高咳嗽阈值。研究发现约40%的CRC患者存在PVFM［21, 22］。PVFM又称为诱导性喉梗阻，指在吸气时声带不自主和周期性地内收，导致气流限制，出现吸气相呼吸困难和喉咙紧张的症状［23］。言语治疗已成为PVFM主要治疗手段，其中喉部放松呼吸可以放松喉部、颈部和肩部肌肉，增加腹部运动并减少上胸部运动，可改善PVFM患者呼气期间声带内收肌活动［23］。Ryan等［24］的研究中PVFM患者接受言语治疗后胸外气道高反应性和声带反常运动都得到了改善，且咳嗽反射敏感性改善程度与胸外气道高反应性具有相关性。因此，非药物治疗后PVFM改善可能是其治疗有效的潜在机制之一。（二）CRC非药物治疗的术语及内容组成CRC非药物治疗相关专业术语的描述在国外研究中尚未统一，这与不同的国家及研究中非药物治疗由不同的医务人员实施有关。在一些研究中CRC的非药物治疗是由物理治疗师实施，一些研究中是由言语治疗师实施，部分内容还需要心理学家和呼吸科医生的参与［15，25］。不同领域医务人员的着重点不同，言语治疗师更注重声音相关评估和喉保健，而呼吸科医生更注重呼吸训练。非药物治疗术语的不统一也与其发展以及研究人员对其认知不断加强有关，目前国际上常用的术语及内容见表1。不同研究的方案采用了不同的术语，具体内容和实施也存在一定差异。这限制了实施者临床工作的开展，并增加了各方案实施结果的不确定性。虽然目前CRC非药物治疗的内容大致一致，但尚无法确定最佳的方案以及治疗疗程，还需要进一步研究。CRC非药物治疗标准化的术语、方案和疗程的制定，已成为众多学者关注的焦点。
参考文献（略）
问答题（单选题）
1.下列哪项可用于客观评价咳嗽频率（）
A.莱斯特咳嗽问卷
B.咳嗽视觉模拟量表
C.莱斯特咳嗽监测仪
D.辣椒素咳嗽反射敏感性试验
2.下列关于CRC的非药物治疗说法不正确的是（）
A.我们应该告知患者通过非药物治疗，我们可以完全去除咳嗽
B.喉部保健可以减少对咽喉部的刺激从而缓解咳嗽
C.患者应学会识别咳嗽的诱因并主动避免
D.应对患者提供心理辅导，帮助患者树立信心
3.难治性慢性咳嗽也常用其他术语描述除了（）
A.不明原因的慢性咳嗽
B.亚急性咳嗽
C.特发性咳嗽
D.咳嗽高敏综合征
4.非药物治疗后CRC患者咳嗽好转不与（）有关
A.咳嗽反射敏感性降低
B.对咳嗽的自主控制增加
C.对咳嗽受体的刺激增加
D.PVFM改善
5.下列关于CRC非药物治疗说法错误的是（）
A.干预应至少进行3~4次
B.在不同的研究中，方案的具体内容可能不同，无法制定统一的非药物治疗方案
C.非药物治疗能缓解患者咳嗽症状、改善生活质量及心理状态，弥补药物治疗的不足
D.非药物治疗后不再复发
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神奇药物还是迷信陋习？
在中国传统医学中，坤丹是一种非常受欢迎的神奇药物。坤丹是一种中药，据说可以治疗各种疾病，包括癌症、肝炎和心脏病等。这个药物已经存在了几百年了，但到目前为止还没有被科学证明其功效。
1. 坤丹的成分坤丹是由多种中药混合而成的药物，主要成分包括人参、黄芪、黄精、甘草、当归、川芎和熟地黄等。这些中药在中医理论中被认为可以调节身体的阴阳平衡，从而达到治疗疾病的目的。
2. 坤丹的功效坤丹在传统医学中被认为可以治疗各种疾病，包括癌症、肝炎和心脏病等。但是，到目前为止，还没有任何科学证据证明坤丹可以治疗这些疾病。因此，坤丹的功效仍然存在争议。
3. 坤丹的副作用坤丹是一种药物，因此它可能会产生一些副作用。在传统医学中，坤丹被认为是一种非常安全的药物，因为它是由天然植物制成的。但是，现代医学已经证明，一些天然植物也可能会产生严重的副作用。因此，使用坤丹时应该谨慎，并且遵循医生的建议。
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解密利巴韦林：神奇药物能否拯救新冠病人？
利巴韦林的简介
利巴韦林是一种广谱抗病毒药物，最初被用于治疗埃博拉病毒感染。在新冠病毒爆发期间，利巴韦林被认为是治疗新冠病毒的潜在药物之一。它可以通过抑制病毒在细胞内**来减轻症状和缩短疾病持续时间。
利巴韦林的作用机制利巴韦林是一种核苷类似物，可以替代病毒**所需的核苷酸，并阻止病毒在细胞内**。它可以通过抑制RNA聚合酶来干扰病毒的**，从而减轻症状和缩短疾病持续时间。
利巴韦林的临床试验结果利巴韦林在新冠病毒的治疗中已经进行了多项临床试验。其中一项由美国国立卫生研究院主导的研究结果显示，利巴韦林可以缩短患者住院时间，但并没有显著减少死亡率。另外一项由中国科学院武汉病毒研究所主导的研究结果则显示，利巴韦林可以显著缩短新冠病毒感染的持续时间。
阿德福韦酯：拯救生命的神奇药物！
阿德福韦酯简介
阿德福韦酯是一种新型的抗病毒药物，它能够有效地抑制病毒**，对治疗乙肝、丙肝、艾滋病等病毒性疾病具有显著疗效。该药物是由美国吉利德公司研制的，于2015年获得了FDA批准上市，被誉为“拯救生命的神奇药物”。
阿德福韦酯的作用机制阿德福韦酯的作用机制主要是通过抑制病毒RNA聚合酶的活性，阻止病毒的**和繁殖，从而达到抑制病毒感染和病毒**的目的。此外，该药物还可以促进免疫系统的功能，增强机体的免疫力，提高抵抗病毒的能力。
阿德福韦酯的适应症阿德福韦酯主要用于治疗乙肝、丙肝和艾滋病等病毒性疾病。这些疾病都是由病毒感染引起的，严重影响患者的身体健康和生命安全。阿德福韦酯可以有效地抑制病毒的**和繁殖，从而减轻病情，提高患者的生活质量。
肺有结节，是否需要药物治疗？
肺结节
肺结节是指肺部出现的小的、圆形或卵圆形的病变，直径一般小于3厘米。肺结节的形成原因有很多，包括感染、肺血管疾病、肺癌和肺部纤维化等。在临床上，肺结节的检出率越来越高，主要是因为肺部CT的普及和技术的不断提高。
药物治疗对于肺结节的治疗，需要根据病变的原因和性质来确定治疗方案。如果肺结节是炎症性病变，如肺炎或结核，那么需要使用相应的抗生素或抗结核药物进行治疗。如果是肺癌，那么需要进行手术、化疗或放疗等综合治疗。如果是良性结节，观察和随访也是很重要的治疗手段。
肺癌肺癌是肺部最常见的恶性肿瘤，也是世界上死亡率最高的肿瘤之一。肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌两种类型。非小细胞肺癌是肺癌的主要类型，包括鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌等。肺癌的主要危险因素包括吸烟、空气污染、职业因素和遗传因素等。
西地那非：缓解抑郁、恢复自信的有效药物？
西地那非：缓解抑郁、恢复自信的有效药物？
西地那非是一种用于治疗男性勃起功能障碍（ED）的药物。但是，它也被用于治疗抑郁症，并被认为可以帮助恢复自信。
西地那非是一种磷酸二酯酶-5（PDE5）抑制剂。该药物通过放松血管壁，增加血液流量，使男性产生更持久、更强的勃起。此外，西地那非还可以影响大脑中的神经传递，从而改善情绪和情感状态，减轻抑郁症状。
然而，应当注意到的是，西地那非并不是用于治疗抑郁症的首选药物，它只能作为辅助治疗手段使用。如果您正在经历抑郁症状，那么一定要寻求专业医生的建议，来获取更加全面有效的治疗方案。
西地那非的使用方法和注意事项如果您在服用西地那非之前，一定要先咨询医生的意见。医生会对您进行身体检查，并告诉您是否适合使用该药物。
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